Risiken und Nebenwirkungsreaktionen unter einer Therapie mit TNF alpha-Blockern

TNF alpha kann dank seiner Doppelfunktion von pro- und antiinflammatorischen Eigenschaften eine optimale Schutzfunktion für den Organismus ausüben. Über ein weitverzweigtes Netzwerk von Liganden und Rezeptoren, die fast an allen Zelloberflächen exprimiert sind, verfügt dieses Zytokin mit seiner Anbindung zur großen TNF-Familie über beste Voraussetzungen, die Abwehr von Infektionen sowohl lokal wie systemisch zu koodinieren bzw. den gesamten Ablauf über die Induktion anderer wichtiger Zytokine zu kontrollieren. [5] [6]. Diese regulativen biologischen Funktionen werden initiiert durch die Bindung des trimeren TNF alpha-Moleküls an die beiden dimeren Rezeptoren TNFaRI (p55) und TNFaRII (p75). Beide Rezeptoren üben ihre Signalwirkung über TNF-assoziierte Faktoren aus, TNFR1 über ein „death domain protein” (TRADD) und TNFR2 über TNFR-assoziierte Faktoren (TRAFs). Via Kinase-Aktivierung und Gen-Regulation werden weitere Prozesse generiert, wie die Zytokin-Produktion, die Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die Inhibition von Matrix-Genen und die Stimulation der Osteoblastengenese [39]. Da die beiden Rezeptoren auch in löslicher Form vorkommen, können sie über die Bindung von TNF alpha auch als TNF alpha-Inhibitoren fungieren [4].

TNF alpha spielt aber nicht nur eine essenzielle Rolle bei der Modulation des angeborenen und erworbenen Immunsystems, es kontrolliert auch auf der zellulären Ebenen wichtige Funktionen wie zum Beispiel die Hämopoese und induziert über die Aktivierung von NFkappaB die Apoptose. Die physiologische und pathophysiologische Rolle von TNF ist also bivalent, es kann protektiv wie zytotoxisch wirken, und seine Produktion ist auch von neurohormonalen Faktoren reguliert [21] [35]. Für die Abwehr vor allem von intrazellulären Mikroorganismen kommt der Bildung von Granulomen durch TNF eine herausragende Bedeutung zu [15] [34]. In diesem Prozess dirigiert sozusagen TNF alpha über die Aktivierung z. B. von Adhäsionsmolekülen die Mobilisierung von Makrophagen und Leukozyten. Erst durch diese Ko-Lokalisierung werden die bakteriziden Impulse via Signaltransduktion ausgelöst, was zur Bildung von Epitheloidzellen und zur Induktion apoptotischer Prozesse führt. Aber auch Chemokine und Neuropeptide (Substanz P) sind bei der Bildung von Granulomen beteiligt und zwar in Abhängigkeit von der jeweiligen Ätiologie der Infektionskrankheit (Bakterien, Pilze, Helminthen, Viren oder Überempfindlichkeitsreaktionen; 37).

Die immunmodulierenden Eigenschaften von TNF alpha konnten auch in einer Reihe tierexperimenteller Untersuchungen bei autoimmunen Prozessen gezeigt werden. So ließ sich nachweisen, dass die Unterdrückung der TNF-Aktivität die Entstehung autoimmuner Prozesse begünstigt [2] [18]. Eine mangelnde Kontrolle autoreaktiver T-Zellen als Folge der Alteration der TNF vermittelten Apoptose-Funktion ist eine naheliegende Erklärung für dieses Phänomen der erhöhten Bereitschaft zur Autoimmunität. Dazu würde die klinische Beobachtung passen, dass unter einer TNF-Blockade auch verstärkt Autoantikörper (ANA, DNA) gebildet werden können [44]. Bei kardiopulmonären Prozessen scheint TNF alpha ebenfalls eine erhebliche Rolle zu spielen, wobei ein Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismus im TNF-Promotor (TNF 2-Allel) und der Schwere der Herzerkrankung diskutiert wird [10] [12] [42]. Dies ist ein interessanter Aspekt, der möglicherweise auch Aufschluss geben könnte über die Abhängigkeit klinischer Manifestationen von der jeweiligen (verstärkten?) Expression löslicher oder membrangebundener TNF-Faktoren an Targetstrukturen (Synovia, Neurone, Astrozyten, Kardiozyten, Inselzellen des Pankreas, Darmepithelzellen, T-Zellen) [8].

Vor diesem Hintergrund wird verständlich, warum die Beeinflussung der TNF alpha-Funktion, so sehr auch der antiinflammatorische Effekt einer TNF-Blockade unter klinischen Gesichtspunkten erwünscht ist, auch mit lebensbedrohlichen Gefahren für den Patienten einhergehen kann, allerdings meist erst dann, wenn zu lange behandelt und zu wenig auf das Risiko-Profil der Patienten (latente Infektion, Immundysfunktion) geachtet wird [3] [27]. Im Folgenden sollen einige wichtige klinischen Aspekte der TNF-Blockade-Therapie beleuchtet werden.

kurzgefasst: TNF übt zwei wichtige biologische Funktionen aus: Es kontrolliert 1. die Abwehr gegen infektiöse Agenzien, insbesondere intrazelluläre Pathogene, und es beeinflusst 2. immunregulative Faktoren, nicht zuletzt auch über die Induktion apoptotischer Prozesse. Das schließt die Kontrolle autoimmuner und neoplastischer Manifestationen mit ein.

Literatur

• 1 Bekanntmachungen der Kassenärztlichen Bundesvereinigung: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien: Infliximab bei rheumatoider Arthritis (z. B. Remicade®).  Dtsch Ärzteblatt. 2002;  99 C2238-C2239
• 2 Adorini L. Cytokine-based immunointervention in the treatment of autoimmune diseases.  Clin Exp Immunol. 2003;  132 185-192
• 3 Andus T, Stanger E F, Höffler D, Keller-Stanislawski B. Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen nach Infliximab (Remicade®) aus Deutschland.  Med Klin. 2003;  98 429-436
• 4 Armitage R L. Tumor necrosis receptor superfamily members and their ligands.  Curr Opin Immunol. 1994;  6 407-413
• 5 Baker S J, Reddy E P. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily.  Oncogene. 1998;  17 3261-3270
• 6 Bernik T R, Friedman S G, Ochani M. et al . Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway.  J Exp Med. 2002;  195 781-788
• 7 Brown S L, Greene M H, Gershon S K, Edwards E T, Braun M M. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration.  Arthritis Rheum. 2003;  48 2389
• 8 Butler D M, Malfait A M, Mason L J. et al . DBA/1 mice expressing the human TNF(-transgene develop a severe erosive arthritis.  J Immunol. 1997;  159 2867-2876
• 9 Chung E S, Packer M, Lo K H, Fasanmade A A, Willerson J T. Anti-TNF-Therapy against congestive heart failure investigators.  Circulation. 2003;  107 3133-3140
• 10 Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis.  Nature. 2002;  420 885-891
• 11 Colombel J F, Loftus E V, Tremaine W J. et al . The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s disease the Mayo clinic experience in 500 patients.  Gastroenterology. 2004;  126 19-31
• 12 Feldman A M, McTiernan C. Is there any future for tumor necrosis factor antagonists in chronic heart failure?.  Am J Cardiovasc Drugs. 2004;  4 11-19
• 13 Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis.  Nature reviews. 2002;  2 364-371
• 14 Fleischmann R, Igbal I, Nandeshwar P, Quiceno A. Safety and efficacy of disease modifying anti-rheumatic agents: focus on the benefits and risks of etanercept.  Drug Safety. 2002;  25 173-197
• 15 Flynn J L, Golstein M M, Chan J. et al . Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobaterium tubrculosis in mice.  Immunity. 1995;  2 561-572
• 16 Garcia-Planella E, Domènech E, Esteve-Comas M. et al . Development of antinuclear antibodies and its clinical impact in patients with Crohn’s disease treated with chimeric monoclonal anti-TNF( antibodies (infliximab).  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;  15 351-354
• 17 Geborek P, Crnkic M, Petersson I F, Saxne T. Etanercept, infliximab, and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden.  Ann Rheum Dis. 2002;  61 793-798
• 18 Ghezzi P, Mennini T. Tumor necrosis factor and motoneuronal degeneration: an open problem.  Neuroimmunomodulation. 2001;  9 178-182
• 19 Glück T, Linde H J, Schölmerich J, Müller-Ladner U, Fiehn C, Boland P. Anti-tumor necrosis factor therapy and Listeria monocytogenes infection: report of two cases.  Arthritis Rheum. 2002;  46 2255-2257
• 20 Gómez-Reino J J, Carmona L, Valverde V R, Mola E M, Montero M D. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk.  Arthritis Rheum. 2003;  48 2122-2127
• 21 Haas H S, Schauenstein K. Neuroimmunomodulation via limbic structures - the neuroanatomy of psychoimmunology.  Prog Neurobiol. 1997;  51 195-222
• 22 Hamilton C D. Tuberculosis in the cytokine era: What rheumatologists need to know.  Arthritis Rheum. 2003;  438 2085-2091
• 23 Hibi T, Inoue N, Ogata H, Naganuma M. Introduction and overview: recent advances in the immunotherapy of inflammatory bowel disease.  J Gastroenterol. 2003;  38 36-42
• 24 Hommes D, Van den Blink B, Plasse T. et al . Inhibition of stress-activated MAP kinases induces clinical improvement in moderate to severe Crohn’s disease.  Gastroenterology. 2002;  122 7-14
• 25 Keane J, Gershon S, Pharm D. et al . Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor (α-neutralizing agent.  N Engl J Med. 2001;  345 1098-1104
• 26 Klapman J B, Ene-Stroescu D, Becker M A, Hanauer S B. A lupus-like syndrome associated with infliximab therapy.  Inflamm Bowel Dis. 2003;  9 176-178
• 27 Klareskog L, McDevitt H. Rheumatoid arthritis and its animal models: the role of TNF-( and the possible absence of specific immune reactions.  Current Opinion Immunology. 1999;  11 657-662
• 28 Krakauer T, Vilcek J, Oppenheim J J. Proinflammatory cytokines: TNF and IL-1 families, chemokines, TGF-β, and others. 4th ed Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, New York In: Paul WE; Fundamental Immunology 1999: 775-829
• 29 Lamprecht P, Arbach O, Voswinkel J. et al . Remissionsinduktion mit Infliximab bei therapierefraktärer Wegenerscher Granulomatose - Verlaufsbeobachtung.  Dtsch Med Wochenschr. 2002;  127 1876
• 30 Maini R N, Breedveld F C, Kalden J R. et al . Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 1998;  41 1552-1563
• 31 Mann D L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future.  Circ Res. 2002;  91 988-998
• 32 Mikuls T R, Moveland L W. Benefit-rich assessment of inflixiMoAb in the treatment of rheumatoid arthritis.  Drug Safety. 2003;  26 23-32
• 33 Mohan N, Edwards E T, Cupps T R. et al . Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides.  Arthritis Rheum. 2001;  44 2862-2869
• 34 Roach D R, Bean A GD, Demangel C, France M P, Briscoe H, Britton W J. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection.  J Immunol. 2002;  168 4620-4627
• 35 Rook G AW, Lightman S L, Heijnen C J. Can nerve damage disrupt neuroendocrine immune homeostasis? Leprosy as a case in point.  Trends Immunol. 2002;  23 18-22
• 36 Sandborn W J. Preventing antibodies to infliximab in patients with Crohn’s disease: optimize not immunize.  Gastroenterology. 2003;  124 1140-1144
• 37 Sandor M, Weinstock J V, Wynn T A. Granulomas in schistosome and mycobacterial infections: a model of local immune responses.  Trends Immunol. 2003;  24 44-52
• 38 Shakoor N, Michalska M, Harris C A, Block J A. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy.  Lancet. 2002;  359 579-580
• 39 Stockes D G, Kremer J M. Potential of tumor necrosis factor neutralization strategies in rheumatologic disorders other than rheumatoid arthritis.  Semin Arthritis Rheum. 2003;  33 1-18
• 40 ten Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch M P, van Deventer S JH. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn’s disease.  Gut. 2002;  50 206-211
• 41 Thomas C W, Weinshenker B G, Sandborn W J. Demyelination during anti-tumor necrosis factor α therapy with infliximab for Crohn’s disease.  Inflamm Bowel Dis. 2004;  10 28-31
• 42 Tomasdottir H, Hjartarson H, Ricksten A, Wasslavik C, Bengtsson A, Ricksten S E. Tumor necrosis factor gene polymorphism is associated with enhanced systemic inflammatory response and increased cardiopulmonary morbidity after cardiac surgery.  Anesth Analg. 2003;  97 944-949
• 43 van den Brande J MH, Braat H, van den Brink G R. et al . Infliximab but not Etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphozytes from patients with Crohn’s disease.  Gastroenterology. 2003;  124 1774-1785
• 44 Vermeire S, Noman M, van Assche G. et al . Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor α treatment in Crohn’s disease: a prospektive cohort study.  Gastroenterology. 2003;  125 32-39
• 45 Weinblatt M E, Kremer J M, Bankhurst A D. et al . A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate.  N Engl J Med. 1999;  340 253-259
• 46 Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E. et al . Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid aarthritis in patients taking concomitant methotrexate.  Arthritis Rheum. 2003;  48 35-45
• 47 Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy.  Arthritis Rheum. 2004;  50 327-329