Gezieltere Medikamentenwahl durch die Pharmakogenetik - Fakt oder Fiktion?

Zusammenfassung

Die Pharmakogenetik untersucht genetisch bedingte interindividuelle Unterschiede der Reaktionen auf verabreichte Medikamente. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter differieren bei gesunden Menschen erheblich. Entsprechende Unterschiede finden sich auch bei der toxikologischen Betrachtung von Pharmaka. Diese Unterschiede variieren darüber hinaus in Abhängigkeit vom spezifischen Medikament sowie von der untersuchten Population. Manche Patienten metabolisieren ein Medikament schnell, andere langsam, was entsprechend unterschiedliche Dosierungen für quantitativ gleiche erwünschte Wirkungen erfordert. Ein Arzt, der ein Medikament verordnet, weiß um die individuellen Unterschiede zwischen den Patienten bei Resorption, Wirkung und Elimination, abhängig vom spezifischen Medikament, vom Alter des Patienten und von weiteren Faktoren. Pharmakogenetische Unterschiede kann der Arzt heute aber nur in seltenen Fällen berücksichtigen. In diesem Beitrag werden Interaktionen unterschiedlicher pharmakogenetischer Faktoren, die die antirheumatische Basistherapie beeinflussen, diskutiert und Möglichkeiten für eine individualisierte Pharmakotherapie aufgezeigt.

Abstract

Pharmacogenetics is the field of research that explores genetic variations in drug response. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of drug-metabolizing enzymes differ in normal persons widely. The same findings are seen in drug elimination. These parameters also vary depending on the drug and the population studied. When a patient is taking drugs, his physician knows that the ability to clear a drug is different among patients, depending on the drug, age and other environmental factors. There are patients with rapid metabolism and with slow metabolism, who may need higher or lower doses to reach the desired effect with minimal side effects. The interactions of pharmacogenetic factors influencing disease modifying the anti-rheumatic drug therapy are discussed and the possibilities of more individualized drug treatments are shown.

Pharmakogenetik - Single Nucleotid Polymorphisms (SNPs) - Basistherapie

Pharmacogenetics - single nucleotide polymorphism (SNP) - basic therapy

Literatur

• 1 Bannwarth B, Pehourcq F, Lequen L. [Pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis: therapeutic implications].  Therapie. 1997;  52 129-132
• 2 Bathon J M, Martin R W, Fleischmann R M. et al . A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis.  N Engl J Med. 2000;  343 1586-1593
• 3 Black A J, McLeod H L, Capell H A. et al . Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine.  Ann Intern Med. 1998;  129 716-718
• 4 Brater D. Pocket Manual of Drug Use in Clinical Medicine. 4th. ed. Toronto, Philadelphia; B. C. Decker Inc 1989 139
• 5 Capone D, Spano A, Gentile A. et al . Are There Differences in Methotrexate Kinetics Between Responding and Nonresponding Patients with Rheumatoid Arthritis?.  BioDrugs. 2000;  13 373-379
• 6 Fabris M, Tolusso B, Di Poi E. et al . Tumor necrosis factor-alpha receptor II polymorphism in patients from southern Europe with mild-moderate and severe rheumatoid arthritis.  J Rheumatol. 2002;  29 1847-1850
• 7 Hennessy M, Kelleher D, Spiers J P. et al . St Johns wort increases expression of P-glycoprotein: implications for drug interactions.  Br J Clin Pharmacol. 2002;  53 75-82
• 8 Ikegawa T, Ushigome F, Koyabu N. et al . Inhibition of P-glycoprotein by orange juice components, polymethoxyflavones in adriamycin-resistant human myelogenous leukemia (K562/ADM) cells.  Cancer Lett. 2000;  160 21-28
• 9 Kabisch S, Weigand T, Plischke H. et al . Bioverfügbarkeit von Methotrexat (MTX) in unterschiedlichen Applikationsarten.  Akt Rheumatol. 2004;  29 197-200
• 10 Martinez A, Salido M, Bonilla G. et al . Association of the major histocompatibility complex with response to infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients.  Arthritis Rheum. 2004;  50 1077-1082
• 11 Menninger H, Herborn G, Sander O. et al . A 36 Month Comparative Trial of Methotrexate an Gold Sodium Thiomalate in the Treatment of Early Active and Erosive Rheumatoid Arthritis.  B J Rheumatol. 1998;  37 1060-1068
• 12 Mugnier B, Balandraud N, Darque A. et al . Polymorphism at position - 308 of the tumor necrosis factor alpha gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 2003;  48 1849-1852
• 13 Naughton M A, Battaglia E, O’Brien S. et al . Identification of thiopurine methyltransferase (TPMT) polymorphisms cannot predict myelosuppression in systemic lupus erythematosus patients taking azathioprine.  Rheumatology (Oxford). 1999;  38 640-644
• 14 Padyukov L, Lampa J, Heimburger M. et al . Genetic markers for the efficacy of tumour necrosis factor blocking therapy in rheumatoid arthritis.  Ann Rheum Dis. 2003;  62 526-529
• 15 Pande J N, Singh S P, Khilnani G C. et al . Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study.  Thorax. 1996;  51 132-136
• 16 Pawlik A, Wrzesniewska J, Fiedorowicz-Fabrycy I. et al . The MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arthritis.  Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;  42 496-503
• 17 Sabbagh N, Delaporte E, Marez D. et al . NAT2 genotyping and efficacy of sulfasalazine in patients with chronic discoid lupus erythematosus.  Pharmacogenetics. 1997;  7 131-135
• 18 Siddiqui A, Kerb R, Weale M E. et al . Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism in the drug-transporter gene ABCB1.  N Engl J Med. 2003;  348 1442-1448
• 19 Strandberg I, Boman G, Hassler L. et al . Acetylator phenotype in patients with hydralazine-induced lupoid syndrome.  Acta Med Scand. 1976;  200 367-371
• 20 Urano W, Taniguchi A, Yamanaka H. et al . Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene were associated with both the efficacy and the toxicity of methotrexate used for the treatment of rheumatoid arthritis, as evidenced by single locus and haplotype analyses.  Pharmacogenetics. 2002;  12 183-190
• 21 van Ede A E, Laan R F, Blom H J. et al . The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients.  Arthritis Rheum. 2001;  44 2525-2530
• 22 Wang E J, Barecki-Roach M, Johnson W W. Elevation of P-glycoprotein function by a catechin in green tea.  Biochem Biophys Res Commun. 2002;  297 412-418

1 Hinweis zur Kennzeichnung von „SNPs”: „MTHFR A1298C” heißt: An der Stelle 1298 vom Startpunkt des MTHFR-Gens ausgehend, befindet sich „normalerweise” die Base Adenin (Wildtyp), es ist aber in mehr als 1 % der untersuchten Population ein singulärer Basenaustausch (SNP) beschrieben, mit der Base Cytosin statt Adenin. Dies kann die Funktion des von diesem Gen abgeschriebenen Enzyms verändern.

2 Die „Odds-Ratio” (OR) ist ein Verhältnis und beschreibt wie das „Relative Risiko” (RR) die Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses. Eine Odds Ratio von 1 bedeutet „kein Unterschied”, ein Wert größer als 1 beschreibt ein Risiko für ein Ereignis (mit einer „Grauzone” bis etwa 2), ein Wert kleiner als 1 beschreibt einen „Schutzfaktor” vor einem Ereignis. Die Odds Ratio wird in Fall-Kontroll-Studien verwendet (retrospektiv), das relative Risiko ist ein Effektschätzer bei Kohortenstudien (prospektiv).