Mutationen im Gen für die Rezeptortyrosinkinase FLT3 bei akuter myeloischer Leukämie

Zusammenfassung

Die Rezeptortyrosinkinase FLT3 spielt eine entscheidende Rolle in der Expansion hämatopoetischer Vorläuferzellen und wird auf leukämischen Blasten von > 90 % aller Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) exprimiert. Aktivierende FLT3-Mutationen stellen einen krankheitsspezifischen molekularen Marker dar und sind mit einer Inzidenz von 25 - 30 % die häufigsten genetischen Alterationen in der AML. Die Mutationen sind entweder Längenmutationen in der juxtamembranösen Region (FLT3-LM) oder Punktmutationen bzw. kleine Deletionen und/oder Insertionen in der Proteintyrosinkinase-Domäne (FLT3-TKD). Detaillierte Analysen in morphologisch und zytogenetisch definierten AML-Subgruppen konnten zeigen, dass FLT3-LM stark mit einem normalem Karyotyp oder t(15;17)/PML-RARA positiven AML assoziiert sind. Die FLT3-TKD Mutationen sind dagegen fast gleichmäßig über alle AML-Subgruppen verteilt. Der Nachweis einer FLT3-LM ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert, wogegen für die FLT3-TKD-Mutationen keine prognostische Relevanz gezeigt werden konnte. Eine FLT3-LM kann während und nach der Therapie als Marker für eine minimale Resterkrankung (MRD) genutzt werden. Der Verlust des Wildtyp FLT3-Allels stellt einen weiteren negativ-prognostischen Faktor dar und findet sich gehäuft bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.

Aktivierende FLT3-Mutationen haben in In-vitro- und In-vivo-Modellsystemen ein transformierendes Potential und aktivieren spezifische mitogene Signalketten. Obwohl eine alleinige FLT3-LM im Mausmodell nicht zur Induktion eines AML-Phänotyps ausreichend ist, besitzt der aktivierte FLT3-Rezeptor in AML-Blasten eine essentielle pro-proliferative und anti-apoptotische Aktivität. Die Identifikation und Charakterisierung von selektiven FLT3-PTK-Inhibitoren mit In-vivo-Aktivität ermöglicht erstmals eine pathogenetisch orientierte molekulare Therapiestrategie bei Patienten mit AML, die zur Zeit in Phase I/II Studien evaluiert wird.

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