Laktatazidose und mikrovesikuläre hepatische Steatose als schwerwiegende Komplikation einer antiretroviralen Therapie bei HIV-Patienten - Zweiter Kommentar

Sicht des Chirurgen

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) hat die Prognose von Patienten mit HIV Infektion dramatisch verbessert. Unter dieser Therapie können eine Reihe von Nebenwirkungen auftreten, zu denen auch die Hepatotoxizität zählt. Gibt es eine Notwendigkeit für den Chirurgen, mit diesen Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie vertraut zu sein, zumal diese ja in einem hochspezialisierten Setting bei einer relativ kleinen Gruppe von Patienten auftreten?

Als Viszeralchirurg ist man nicht nur gefordert, die Notwendigkeit des chirurgischen Handelns beim akuten Abdomen zu überprüfen, sondern wird zunehmend gefordert, die Indikationen und Kontraindikationen einer Lebertransplantation im individuellen Fall zu beurteilen. Die Beurteilung des Patienten mit akutem Abdomen ist das tägliche Brot des Viszeralchirurgen, ebenso wie die Beurteilung von Patienten mit Laktatazidose. Dass die Laktatazidose eines der Zeichen der intestinalen Ischämie ist, welches im Rahmen von Mesenterialinfarkt, Mesenterialvenenthrombose aber auch mesenterialer Ischämie infolge von hochdosierter Katecholamintherapie auftreten kann, ist hinlänglich bekannt. Umso wichtiger ist es, andere Ursachen der Laktatazidose zu kennen. Und gerade wegen der offensichtlichen Erfolge der antiretroviralen Therapie ist die Lebertransplantation bei HIV-positiven Patienten kein Tabuthema mehr, sondern klinische Realität - nicht nur in Nordamerika.

Das klinische Spektrum der Hepatotoxizität unter antiretroviraler Therapie reicht von reversiblen Transaminasenanstiegen bis hin zum letal verlaufenden Leberversagen. Vier verschiedene Mechanismen der Hepatotoxizität werden bei HIV-positiven Patienten unter antiretroviraler Therapie unterschieden [1]:

direkte Toxizität der Medikamente, Immunrekonstitution nach Beginn der HAART bei Patienten mit gleichzeitiger HCV- und/oder HBV-Infektion, Hypersensitivitäts-Reaktion mit Leberbeteiligung, mitochondriale Toxizität.

Zudem erhöht eine gleichzeitig bestehende chronische Hepatitis C das Risiko der medikamentös-toxischen Leberschädigung durch eine verminderte Zytoprotektion der Leberzellen [1]. Die Inzidenz schwerer Leberschädigungen unter HAART schwankt zwischen 3,4 und 27,3%, je nach Definition und Patientenpopulation, in Einzelfällen bis hin zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation [2]. Die Diskussion der ersten drei der genannten vier Mechanismen würde den Rahmen dieses Kommentars sprengen; verwiesen sei statt dessen auf entsprechende Übersichtsarbeiten [2] [3].

Die von Susanne Haas beschriebene Serie von 5 Patienten schildert einen spezifischen Symptomenkomplex, der hervorgerufen wird durch eine nukleosidinduzierte Schädigung der Mitochondrien und sich manifestiert in einer Laktatazidose und/oder einem Transaminasenanstieg, verbunden mit klinischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und abdominellen Schmerzen. Die Bedeutung der Leberbiopsie für die Diagnose wird anschaulich geschildert.

Das Auftreten einer mitochondrialen Schädigung unter Therapie mit antiviralen Nukelosidanaloga trat vor 12 Jahren völlig unerwartet in einer Phase-II-Studie mit Fialuridin auf, eine Substanz, die für die Behandlung der chronischen HBV Infektion entwickelt worden war. Die Studie wurde unterbrochen, nachdem ein Patient in der 13. Therapiewoche eine Laktatazidose entwickelte. Obwohl die Studie sofort gestoppt wurde, entwickelten 7 von 15 Patienten eine schwere Hepatotoxizität mit progressivem Leberversagen; 5 von diesen 7 starben und 2 überlebten nach Lebertransplantation. Das Spektrum des klinischen Verlaufs inklusive der möglichen Pankreatitis, Neuropathie und Myopathie trat auch bei diesen Patienten auf. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für die weitere Entwicklung der Nukleosidanaloga wurde bereits damals - fast prophetisch - formuliert [4].

Das Auftreten einer Laktatazidose unter antiviraler Therapie mit Inhibitoren der Nukleosid-reversen-Transkriptase kann ein signum malum ominis sein: In einer vor 5 Jahren veröffentlichen Studie verstarben 4 von 4 Patienten, die eine Laktatazidose nach 6 - 20 Monaten antiretroviraler Therapie entwickelt hatten - die Patienten verstarben 6 - 22 Tage nach stationärer Aufnahme. Der einzige Risikofaktor war die mitochondriale Toxizität [5]. Diese Beobachtungen unterstützen die Empfehlung von Haas et al., im Falle einer Laktatazidose unter HAART eine perkutane Leberbiopsie durchzuführen. Leider kann sich ein letales Leberversagen auch ohne nachweisbare histologische Zeichen der mitochondrialen Toxizität entwickeln. Clark et al. vom King’s College Hospital in London, UK, berichteten von 6 HIV-positiven Patienten, die im Median 12 œ Monate mit antiretroviraler Therapie behandelt worden waren, bevor sie ein akutes Leberversagen entwickelten. 5 von 6 Patienten verstarben; nur bei einem Patienten waren in der Biopsie Zeichen der mitochondrialen Toxizität nachweisbar, während bei den anderen Patienten hepatozelluläre Nekrosen, Entzündung und Cholestase beobachtet wurden.

Aus chirurgischer Sicht ergeben sich die folgenden Schlussfolgerungen:

Eine Laktatazidose auch nach bereits länger erfolgter HAART bei HIV-positiven Patienten ist ein Hinweis auf eine mitochondriale Leberschädigung. Eine perkutane Leberbiopsie wird empfohlen. Ein fulminantes Leberversagen bei HIV+ Patienten unter HAART kann eine Indikation zur Lebertransplantation in Abhängigkeit von den individuellen Umständen darstellen.

Literatur

• 1 Nunez M, Soriano V. Risks and benefits of antiretroviral therapy in HIV-HCV co-infected patients.  J Hepatol. 2005;  42 290-292
• 2 Spengler U, Lichterfeld M, Rockstroh J K. Antiretroviral drug toxicity - a challenge for the hepatologist?.  J Hepatol. 2002;  36 283-294
• 3 Lee W M. Drug-induced hepatotoxicity.  N Engl J Med. 2003;  349 474-485
• 4 McKenzie R, Fried M W, Sallie R, Conjeevaram H, Bisceglie A M, Park Y, Savarese B, Kleiner D, Tsokos M, Luciano C, Pruett T, Stotka J L, Straus S E, Hoofnagle J H. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis.  B N engl J Med. 1995;  333 1099-1105
• 5 ter Hofstede H J, de Marie S, Foudraine N A, Danner S A, Brinkman K. Clinical features and risk factors of lactic acidosis following long-term antiretroviral therapy: 4 fatal cases.  Int J STD AIDS. 2000;  11 611-616
• 6 Clark S J, Creighton S, Portmann B, Taylor C, Wendon J A, Cramp M E. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases.  J Hepatol. 2002;  36 295-301