Die Cholestase-induzierte Leberschädigung und fibrose ist bei TNFα Knockout Mäusen vermindert ausgeprägt

E. Gäbele; M. Mühlbauer; R. Wiest; D. A. Brenner; R. A. Rippe; C. Hellerbrand; J. Schölmerich; M. Froh

doi:10.1055/s-2005-921816

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Die Cholestase-induzierte Leberschädigung und fibrose ist bei TNFα Knockout Mäusen vermindert ausgeprägt

E Gäbele ¹^,², M Mühlbauer ¹, R Wiest ¹, DA Brenner ², RA Rippe ², C Hellerbrand ¹, J Schölmerich ¹, M Froh ¹^,³

¹Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg
²Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina
³Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina

Abstract

Hintergrund: Tumor Nekrose Faktor-α (TNFα) ist bei akuten und chronischen Lebererkrankungen erhöht. Ferner ist TNFα ein entscheidender Mediator des Leberschadens in zahlreichen Tiermodellen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Gallengangsligatur (BDL) zu hohen TNF-α Konzentrationen in Serum führt. Dementsprechend wurde in diesen Experimenten untersucht, ob Leberschaden und Leberfibrose aufgrund einer BDL in TNFα Knockout Mäusen vermindert sind.

Methoden: TNFαlphα; Knockout (TNFα -/-) und Wild-Typ Mäuse (SV129 5-fach auf C57Bl/6 zurückgekreuzt) wurden einer BDL oder einer Kontrolloperation unterzogen. Nach 3 Wochen wurden die Lebern entnommen und weitere Analysen durchgeführt.

Ergebnisse: Die BDL führte zu einer Verminderung des ursprünglichen Körpergewichts auf 70% bei Wild-Typ Mäusen, jedoch nicht bei TNFα -/- Mäusen. 3 Wochen nach BDL war die Überlebensrate bei Wild-Typ Mäusen nur 60%. Im Gegensatz dazu zeigten TNFα -/- Mäuse mit einer Überlebensrate von 90% nach BDL kaum Unterschiede zu den Kontrolltieren. Bei den Kontrolltieren war die ALT (Alaninamino-Transaminase) Serumkonzentration etwa 50 U/L. Wie erwartet führte die BDL zu einem Anstieg der ALT auf 270 U/L bei Wild-Typ Mäusen. Dieser Anstieg war bei den TNFα -/- Mäusen signifikant vermindert (p<0,05). Es zeigten sich dagegen keine Unterschiede im Anstieg der alkalischen Phosphatase im Serum nach BDL. Histologisch fanden sich nach 3-wöchiger BDL fokale Nekrosen und eine periportale Fibrose. Die BDL führte im Vergleich zu den Kontroll-Tieren bei Wild-Typ Mäusen zu einem signifikanten Anstieg des Anteils an Sirius-Rot positiven Arealen, d.h. Kollagenablagerungen (p<0,05). Diese Veränderungen waren bei TNFα -/- Mäusen vermindert ausgeprägt (p<0,05). Darüber hinaus zeigten sich bei Wild-Typ Mäusen nach BDL vermehrt α-Smooth Muscle Actin (α-SMA) positive Zellen, als Zeichen der Aktivierung von hepatischen Sternzellen, während bei TNFα -/- Mäusen kaum α-SMA positive Zellen nachgewiesen werden konnten. Die BDL führte zu einer vermehrten Expression von Kollagen I Protein bei Wild-Typ Mäusen, wohingegen die Kollagen I Expression bei Knockout Mäusen inhibiert wurde.

Zusammenfassung: TNFα -/- Mäuse zeigten nach BDL normale Überlebensraten, sowie eine geringere Leberfibrose. Dieser Effekt ist vermutlich durch eine verminderte Sternzellaktivierung mit konsekutiv verminderter Kollagenexpression vermittelt.