Einfluss einer chronomodulierten Applikation von Capecitabine auf die Nebenwirkungen der Therapie bei Patienten mit colorektalem Carzinom

Hintergrund: Das orale Fluoropyrimidin Capecitabine wurde als 5-FU Pro-Drug mit dem Ziel die Verträglichkeit der Chemotherapie zu verbessern entwickelt. Dennoch existieren Dosis-limitierende Nebenwirkungen einer Capecitabine-Monotherapie wie Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom, Myelosuppression und Übelkeit. Chronomodulierte Infusions-Regime von 5-FU, die den zirkadianen Rhythmus berücksichtigen, werden besser toleriert. Ziel vorliegender Studie war es daher zu untersuchen, ob auch eine chronomodulierte Applikation von Capecitabine die Toxizität reduziert.

Methoden: 27 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom erhielten Capecitabine in einer Dosierung von 2500mg/KOF/d und wurden für folgende Behandlungsarme randomisiert: Standardgabe (S) –50% Morgendosis, 50% Abenddosis (12-stündiger Abstand); Chronomodulierte Gabe (C) –25% Morgendosis, 75% spät abendliche Dosis. Die Chemotherapie wurde über maximal 13 Zyklen durchgeführt bzw. vorzeitig abgebrochen wenn ein Tumorprogress oder nicht beherrschbare Nebenwirkungen auftraten.

Ergebnisse: Die Response-Rate war in beiden Therapiearmen nicht unterschiedlich (p=0,296). Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen war in der Gruppe der chronomodulierten Capecitabine-Gabe jedoch signifikant seltener notwendig (C=14.8 vs. S=19.3%, p=0,026) und mehr Patienten waren in der Lage die geplanten Therapiezyklen zu beenden (C=41.7 vs. S=7.1%, p=0,007). Während sich das Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms nicht signifikant unterschied (C=51.7 vs. S=41.5%, p=0,119), traten weitere Therapie-Nebenwirkungen wie nächtliche Übelkeit, Müdigkeit und Schlaflosigkeit bei Patienten, die Capecitabine chronomoduliert erhielten, signifikant seltener auf (p=0,035, p=0,001 und P=0,009). Zudem bestand ein Trend zu seltenerem Auftreten von Diarrhoen und Stomatitis im Vergleich zur Standardapplikation (C=19,1 vs. S=25.6 und C=4.5 vs. S=8,5).

Schlussfolgerung: Die chronomodulierte Gabe von Capecitabine erreicht ähnliche Response-Raten wie die Standardapplikation, wobei sie mit einer besseren Verträglichkeit bezüglich verschiedener Nebenwirkungen der Chemotherapie einhergeht. Die chronomodulierte Applikation scheint damit die Notwendigkeit einer Therapieumstellung auf andere Chemotherapie-Regime aufgrund von Nebenwirkungen zu verzögern.