Phase I Study of a Weekly Schedule of Infusional 5-Fluorouracil/Leucovorin and Irinotecan in Combination with Escalating Doses of Biweekly Cisplatin as First-Line Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer

Zusammenfassung

Studienziel: Definition der maximal tolerablen Dosis (MTD) und der Dosis-limitierenden Nebenwirkungen (DLT) von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil in Kombination mit eskalierten Dosen von Cisplatin bei Patienten mit nicht-resektablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom. Patienten und Methoden: 29 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom ohne vorherige Chemotherapie wurden auf 4 Dosisstufen (DL) behandelt. Irinotecan wurde in einer Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit 500 mg/m² Folinsäure und 2000 mg/m² Fluorouracil (24 Stundeninfusion) in einem wöchentlichen Schedule für 6 Wochen verabreicht (IF-Regime). Die Dosis von Cisplatin (alle zwei Wochen) wurde von 20 mg/m² auf 50 mg/m² eskaliert. Ein Zyklus dauerte 7 Wochen. Ergebnis: 27 von 29 Patienten waren für die Nebenwirkungen auswertbar und 68 Zyklen des IF-Regime wurden verabreicht. Die MTD wurde nicht erreicht und die Dosis von Cisplatin wurde bis auf 50 mg/m² alle 2 Wochen analog dem PFL-Regime eskaliert. Diarrhöe und Neutropenie waren dosis-limitierende Toxizitäten nach multiplen Zyklen mit NCI-CTC Grad 3 und 4 in 22 % und 30 % aller Patienten. Andere hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten waren moderat und überschritten nicht NCI-CTC Grad 2. 19 Patienten hatten eine messbare Erkrankung und wurden für das Tumoransprechen evaluiert. Für Patienten mit messbarer Erkrankung betrug die Ansprechrate 73,7% (95 % Konfidenzintervall: 53,5 - 93,9%) inklusive 3 Patienten mit kompletter Remission. Zusammenfassung: Die empfohlene Dosis für Cisplatin in Kombination mit dem IF-Regime beträgt 50 mg/m² alle 2 Wochen. Die Triple-Kombination mit Irinotecan, Folinsäure-moduliertem infusionalen 5-Fluorouracil und Cisplatin scheint eine therapeutische Aktivität mit vertretbarer Toxizität bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom zu haben.

Abstract

Purpose: To define the maximum-tolerated dose (MTD) and to evaluate the dose-limiting toxicities (DLT) of irinotecan, leucovorin and 5-fluorouracil (IF-regimen) in combination with escalated doses of biweekly cisplatin in patients with non-resectable locally advanced or metastatic gastric cancer. Patients and Methods: 29 patients with advanced gastric cancer with no prior chemotherapy were treated at 4 dose-levels (DLs). Irinotecan at a dose of 80 mg/m² was administered on a weekly-times-six schedule in combination with 500 mg/m² of leucovorin and 2000 mg/m² of 5-fluorouracil (24 h infusion) (IF-regimen). The dose of biweekly cisplatin was escalated from 20 mg/m² to 50 mg/m². One cycle consisted of 7 weeks. Results: Twenty-seven out of 29 patients were evaluable for toxicity. 68 cycles of IF-cisplatin were administered. The MTD was not reached and the dose of cisplatin was escalated to 50 mg/m² every two weeks according to the PFL-protocol. However, diarrhea and neutropenia were dose-limiting toxicities after multiple cycles and were observed with NCI-CTC grade 3 and 4 in 22 % and 30 % of all patients, respectively. Other hematological and non-hematological toxicities were moderate and did not exceed grade 2. Nineteen patients had measurable disease and were available for efficacy. The overall response rate was 73.7 % (95 % confidence interval: 53.5 - 93.9 %) for patients with measurable disease including 3 patients with complete remission. Conclusions: The recommended dose of cisplatin in combination with the IF-regimen is 50 mg/m² every two weeks. The triple combination of irinotecan, (leucovorin) infusional 5-fluorouracil and cisplatin appears to have therapeutic efficacy with manageable toxicity in advanced gastric cancer.

Schlüsselwörter

Magenkarzinom - Chemotherapie - Irinotescan - Phase I-Studie

Key words

gastric cancer - chemotherapy - irinotecan - phase-I-study

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