Hepatische Überexpression von PDGF-BB in transgenen Mäusen führt zu Apoptose

Platelet derived growth factor B (PDGF-B) ist das stärkste Mitogen für mesenchymale Zellen. Transgene Mäuse mit Leber-spezifischer Überexpression von PDGF-B unter Kontrolle von Albuminpromoter entwickeln fibrotische Veränderungen in der Leber. Eine konstitutive Überexpression von PDGF-B in act-cre/PDGF-B doppel-transgenen Tieren ab frühen embryonalen Entwicklungsstadien und eine Tamoxifen-induzierte PDGF-B Überexpression in adulten ttr-cre/PDGF-B transgenen Mäusen resultierte in Proliferation/Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSC) und einem fibrotischem Phänotyp der Leber mit unterschiedlicher Ausprägung. Einige Daten aus der Literatur weisen auch auf einen proapoptotischen Effekt von PDGF-B hin. Histologischer Vergleich der HE-Schnitte von PDGF-B überexprimierenden Tieren und Wildtypkontrollen zeigte perizentrale Areale von Zellapoptose/Nekrose. Es wurde auch eine signifikante (p<0.05) Erhöhung von GLDH im Serum als Marker für perizentrale Hepatozyten-Nekrose in act-cre/PDGF-B Mäusen beobachtet im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein TUNEL-Apoptose-Assay zeigte einen signifikanten Anstieg der Zahl der apoptotischen Leberzellen in PDGF-B-überexprimierenden Mäusen aber nicht in Wildtypkontrollen. Eine Erhöhung der bcl-xs mRNA- eines der Induktoren der Apoptose wurde ebenfalls in act-cre/PDGF-B Mäusen beobachtet. Eine proapoptotische Aktivität von PDGF-B in vaskulären Glattmuskelzellen wurde bereits beschrieben in vitro. In unserem Mausmodell PDGF-B induzierte Zelltod in vivo. Bcl-xs mRNA Erhöhung gibt ein Hinweis auf den Mechanismus der Apoptose.

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Key words

Apoptose - Fibrogenese - Leber - PDGF-B