Die Aktivierung der MKK6/p38 Kaskade ist essentiell für die Stabilisierung der Suppressor of Cytokine Signaling 3 mRNA durch TNF-alpha

Für die Aufrechterhaltung eines inflammatorischen Prozesses stellt die Fähigkeit pro-inflammatorischer Mediatoren in Makrophagen, wie beispielsweise Lebermakrophagen, die gp130-abhängige Signalvermittlung durch die Induktion von SOCS3 zu hemmen, einen wichtigen molekularen Schaltmechanismus dar, über den Signale mit anti-inflammatorischer Eigenschaften antagonisiert werden. Die Imbalanz von Signalen die die Aufrechterhaltung eines entzündlichen Prozesses fördern und solchen die ihn antagonisieren kommt in der Pathogenese chronisch entzündlicher Prozesse eine wichtige Bedeutung zu. Die Kenntnis der regulatorischen Mechanismen über die pro-inflammatorische Mediatoren die Expression von SOCS3 regulieren ist daher essentiell. Fokus der vorliegenden Studie sind regulatorische Mechanismen die der Induktion der SOCS3-Expression durch TNFα zugrund liegen. Die Ergebnisse der Untersuchungen belegen, dass TNFα im Gegensatz zu IL–6 die Expression von SOCS3 durch die Stabilisierung der SOCS3 mRNA verstärkt. Die Aktivierung der MKK6/p38^MAPK-Kaskade ist für den stabilisierenden Effekt von TNFα auf die SOCS3 mRNA essentiell. Darüber hinaus, konnte belegt werden, dass das Zink-Finger Protein Tristetraprolin die SOCS3 mRNA destabilisiert. Der Einfluss von Tristetraprolin auf die SOCS3 mRNA kann hierbei durch Aktivierung der MKK6/p38^MAPK-Kaskade antagonisiert werden und benötigt hierfür die Präsenz eines AU-reichen Elements in der 3´ „untranslated region“ der SOCS3 mRNA. Zusammenfassend legen die Daten nahe, dass TNFα die Expression der SOCS3 mRNA in Makrophagen durch die MKK6/p38^MAPK abhängige Stabilisierung der SOCS3 mRNA verstärkt, wobei die vermehrte Stabilität am ehesten auf eine Hemmung der destabilisierenden Wirkung von TTP zurückzuführen ist.

Key words

Genregulation - Immunologie - Makrophagen - Signaltransduktion