Wachstumsfaktor-abhängiger Übergang von einem Antagonismus zu einem Synergismus zwischen PGE2 und IL–6 bei der Stimulation der hepatischen Akutphaseantwort

PGE2, das im Rahmen von Entzündungsreaktionen gleichzeitig mit IL–6 aus Kupfferzellen der Leber freigesetzt wird, hemmt die IL–6-abhängige Induktion der Typ II Akutphaseproteine in primär kultivierten Hepatocyten hemmte. In Tumorzellinien wurde aber eher eine PGE2-abhängige Verstärkung des IL–6-Signals beobachtet. Für diesen Unterschied kamen neben spezifischen Tumorzelleigenschaften die unterschiedlichen Kulturbedingungen mit Serum-freiem bzw. Serum-haltigen Medium in betracht. Daher wurden primäre Hepatocyten in An- oder Abwesenheit von Serum bzw. der im Serum enthaltenen Wachstumsfaktoren kultiviert und die PGE2-abhängige Modulation der IL–6-induzierten Akutphaseproteinsynthese untersucht. Primäre Rattenhepatocyten wurden für 48h in An- oder Abwesenheit von NCS oder EGF kultiviert. Danach wurden sie für 8h in Serum-/Wachstumsfaktor-freiem Medium mit IL–6±PGE2 inkubiert. Im Westernblot wurden α2-MG und Fibrinogen aus Zellüberständen und Tyrosin-phosphoryliertes und STAT3 aus Zellysaten quantifiziert. PGE2 hemmte in Hepatocyten, die nach der initialen Anheftungsphase für 48h in Serum-freiem Medium kultiviert wurden, die IL–6-abhängige Induktion der Typ II Akutphaseproteine α2-Makroglobulin und Fibrinogen und reduzierte den Spiegel des IL–6-abhängig Tyrosin-phosphorylierten und damit aktivierten Transkriptionsfaktors STAT3. Im Gegensatz dazu verstärkte PGE2 in Hepatocyten, die für 48h in Gegenwart von Serum oder in Anwesenheit des Wachstumsfaktors EGF kultiviert und dann in Abwesenheit von Serum bzw. EGF stimuliert wurden, synergistisch mit IL–6 den Spiegel an Tyrosin-phosphorylierten STAT3. Ebenso steigerte PGE2 synergistisch mit IL–6 die Freisetzung des Akutphaseproetins α2-Makroglobulin in Hepatocyten, die 48h vor der Stimulation in Anwesenheit von Serum kultiviert wurden. Nach Vorkultur der Hepatocyten mit EGF hatte PGE2 weder einen synergistischen noch einen inhibierenden Effekt auf die Akutphaseproteinsynthese. Die Hemmung der IL–6-induzierten Akutphaseproteinsynthese durch PGE2 stellt einen intrahepatischen Regelkreis dar, über den das Ausmaß der Akutphaseantwort in physiologisch sinnvollem Rahmen begrenzt werden kann. Dieser Regelkreis wird offensichtlich unter Bedingungen, die zu einer Erhöhung der Wachstumsfaktorkonzentration führen, durchbrochen, da PGE2 in Wachstumsfaktor- oder Serum-exponierten Hepatocyten die IL–6-ahbhängige Induktion der Akutphaseproteine nicht mehr hemmte sondern eher verstärkte.

Literatur: Fennekohl A, Lucas M, Puschel GP. Induction by interleukin 6 of G(s)-coupled prostaglandin E(2) receptors in rat hepatocytes mediating a prostaglandin E(2)-dependent inhibition of the hepatocyte's acute phase response. Hepatology. 2000;31:1128-34.

Key words

Fibrinogen - Interleukin-6 - Prostaglandin E2 - STAT3 - alpha-2-Makroglobulin