Z Gastroenterol 2006; 44 - A1_25
DOI: 10.1055/s-2006-931647

Charakterisierung der intrahepatischen Immunantwort im C5 BAC-transgenen Mausmodell nach chronischer Leberschädigung

S Hillebrandt 1, H Keppeler 1, J Dahmen 2, C Trautwein 2, T Sauerbruch 1, F Lammert 1, HE Wasmuth 2
  • 1Medizinische Klinik I, Universität Bonn, Bonn
  • 2Medizinische Klinik III Universitätsklinikum Aachen, Aachen

Hintergrund: Im C5 BAC-transgenen Mausmodell (C5 BAC-tg) führt die C5-Komplementierung zu einer erhöhten Fibrose-Suszeptibilität (Hillebrandt S et al. Nat Genet 2005;37: 835–43). Dieser Befund spricht für die Identität von C5 mit dem zuvor in Genomanalysen identifizierten Fibrose-Genlocus Hfib2 auf dem murinen Chromosom 2. Ziel dieser Studie war es, die immunologischen Veränderungen der Fibrogenese im C5 BAC-tg Mausmodell nach chronischer Leberschädigung zu charakterisieren.

Methodik: Bei den Stämmen FVB/N-C5 BAC-tg und FVB/N-(C5 -/-) wurde die Leberfibrose durch CCl4-Injektionen über 6 Wochen induziert (2ml CCl4/kg i.p. wöchentlich). In den Lebern der Mäuse wurden der Kollagengehalt und das histologische Fibrosestadium bestimmt. Weiterhin wurden die mRNA-Expression der Th1-Zytokine IL–12p35, IL–23p19 und IL–27p28, sowie von IL–6 und TNF-α mit quantitativer RT-PCR (Taqman) ermittelt.

Ergebnisse: In den C5 BAC-tg Mäusen war der hepatische Kollagengehalt höher als in den C5-defizienten FVB/N-Kontrolltieren (352±12 vs. 227±10 μg/g; P <0,01). Dies korrelierte mit dem semiquantitativen Fibrosestadium in der Histologie (2,0±0,1 vs. 1,5±0,1; P <0,01). Die Expression der Th1-assoziierten Zytokine IL–12p35, IL–23p19 und IL27p28 war in dem C5-suffizienten BAC-tg Stamm signifikant niedriger als im C5-defizienten FVB/N-Hintergrund (alle P <0,05). Die Expression von IL–6 und TNF-α unterschied sich hingegen nicht zwischen den Mausstämmen, was gegen eine generelle Suppression der Zytokinexpression infolge der transgenen C5-Expression spricht.

Schlussfolgerungen: Die in vivo Komplementierung des fibroseresistenten Mausstamms FVB/N mit C5 bestätigt, dass dieses Gen die Leberfibrogenese modifiziert. Ursächlich hierfür scheint unter anderem eine Inhibition von Zytokinen der IL–12 Superfamilie zu sein, was zu einer profibrogenen Verschiebung der intrahepatischen Th1/Th2-Balance in Richtung Th2 führt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der spezifischen intrahepatischen Immunantwort im Rahmen der Leberfibrogenese.

Schlüsselwörter

Komplemensystem - Leberfibrose - Th1/Th2-Immunantwort - transgenes Mausmodell