Atorvastatin senkt den intrahepatischen Widerstand in zirrhotischen Ratten durch eine Hemmung des RhoA/Rho-kinase-Signalweges

Hintergrund: Bei Zirrhose trägt ein erhöhter intrahepatischer Widerstand zur portalen Hypertension bei. Dieser erhöhte intrahepatische Widerstand ist u.a. auf eine erhöhte intrahepatische Sensitivität für Vasokontriktoren zurückzuführen. Hier könnte der RhoA/Rho-Kinase-Signalweg eine entscheidende Rolle spielen. So haben wir kürzlich gezeigt, eine Hochregulierung des RhoA-Rho-Kinase-Signalweges besteht (Zhou et al, AASLD 2004). HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) können die Synthese von Lipidankern hemmen, welche für die Membrantranslokation von RhoA und die nachfolgende Aktivierung der Rho-Kinase erforderlich sind. Wir untersuchten daher an Ratten mit sekundär biliärer Leberzirrhose die Effekte von Atorvastatin auf die hepatische Rho-Kinase-Aktivität, den intrahepatischen Widerstand und die intrahepatische Vasokonstriktoren-Sensitivität. Methoden: Gallengangsligierte Ratten (BDL) wurden mit Atorvastatin (15mg/kg/d,7 Tage) behandelt. Als Kontrollgruppe dienten nichtbehandelte BDL- und Sham-operierte Ratten. Über Western-Blot-Analyse mit phosphospezifischen and nicht-phosphospezifischen Antikörpern wurde die Phosphorylierung des Rho-Kinase-Substrates Moesin untersucht. An in-situ perfundierten Lebern (konstanter Fluss) wurden dann der basale intrahepatische Widerstand und die Responsivität des intrahepatischen Widerstandes gegenüber Methoxamin (α1-Adrenozeptor-Agonist) bestimmt. Ergebnisse: Die hepatische Rho-Kinase-Aktivität war bei BDL-Ratten im Vergleich zu Sham-operierten Ratten erhöht (erhöhte Phosphorylierung des Rho-Kinase-Substrates Moesin). Atorvastatin senkte signifikant die Phosphorylierung von Moesin in zirrhotischen Lebern. Parallel dazu war der basale intrahepatische Widerstand bei BDL-Ratten signifikant erhöht. Atorvastatin senkte den intrahepatischen Widerstand signifikant (BDL: 0,5±0,05mmHg*min/ml; BDL+Atorvastatin: 0,3±0,1mmHg*min/ml; MW±SD,p<0,05). Der Methoxamin-induzierte (10^–6–10^–3M) Anstieg des intrahepatischen Widerstandes war bei BDL-Ratten signifikant (p<0,05) stärker verglichen mit Sham-operierten Ratten. Atorvastatin führte zu einer kompletten Normalisierung der intrahepatischen Methoxamin-Antwort zirrhotischer Ratten (siehe Abbildung). Diskussion: Atorvastatin senkt die hepatische Rho-Kinase-Aktivität zirrhotischer Ratten. Dies führt zu einer Normalisierung der Antwort der hepatischen Mikrozirkulation gegenüber Vasokonstriktoren. Statine sollten daher zur Behandlung der portalen Hypertension bei Leberzirrhose erprobt werden.

Schlüsselwörter

Atorvastatin - Portale Hypertension