Die Rolle von β-Catenin-Mutationen für die Expression der Glutaminsythetase in hepatozellulären Karzinomen

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die am häufigsten auftretende Krebsart der Leber. Obwohl die Aktivierung des Wnt Signalweges bei HCCs, gekennzeichnet durch eine nukleäre Lokalisation von β-Catenin, häufig beobachtet wird, ist die Frage nach der prognostischen Bedeutung dieser Beobachtung noch ungeklärt.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die Glutaminsynthetase (GS) vermutlich ein transkriptionelles Ziel von β-Catenin darstellt. Maus Tumore, die aktivierende β-Catenin-Mutationen aufweisen, zeigten immunhistochemisch eine positive GS Färbung. Dies ist in sofern von pathologischen Interesse, da gezeigt werden konnte, dass eine GS Expression im HCC als prognostisch negativ für Patienten, die an dieser Krankheit leiden, anzusehen ist. Um zu klären, ob ein Zusammenhang zwischen GS Expression und nukleärer Lokalisation von β-Catenin besteht, wurden 43 humane HCCs immunhistochemisch analysiert. Auf diese Weise konnte in 22 Proben intrazelluläres β-Catenin detektiert werden, wobei 12 von ihnen ebenfalls eine GS Färbung aufwiesen.

Ein Mutationsscreening im β-Catenin-Gen wurde bei 13 Proben durchgeführt. In 6 von 7 Proben, die eine co-Lokalisation von β-Catenin und GS zeigten, wurden Mutationen innerhalb der β Transducin Repeat Protein (βTrCP) Erkennungssequenz identifiziert. βTrCP interagiert mit den Phosphorylierungsstellen im Exon 3 des β-Catenin-Gens und stellt somit den Link zum Ubiquitin- Proteasomen System her. Dem gegenüber wurde in 3 von 6 Proben, die nur den β-Catenin positiven Phänotyp zeigten, Mutationen unterhalb der βTrCP Erkennungssequenz nachgewiesen..

Neben β-Catenin Mutationen, führen Mutationen in anderen Genen, wie z.B. Axin1 oder Axin 2 aufgrund eines gestörten β-Catenin Abbaus ebenfalls zu einer nukleären Lokalisation. Dies könnte der Fall bei den Proben sein, für die keine β-Catenin-Mutation nachweisbar ist. Ob Mutationen im Axin-Gen ebenfalls zu einem co-lokalisierten Phänotyp führen, bleibt zu untersuchen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass nur bestimmte, aktivierende β-Catenin- Mutationen zu einer erhöhten GS Expression führen.

Literatur: Gaunitz F., Heise K., Schumann R., Gebhardt R. (2002) Glucocorticoid induced expression of glutamine synthetase in hepatoma cells, Biochem. Biophys. Res. Commun. 296,1026-1032. Loeppen S., Schneider D., Gaunitz F., Gebhardt R., Kurek R., Buchmann A., Schwarz M. (2002) Overexpression of glutamine synthetase is associated with β-Catenin-mutations in mouse liver tumors during promotion of hepatocarcinogenesis by phenobarbital, Cancer Research, 62, 5685-5688. Gaunitz F., Heise K., Gebhardt R. (2004) A silencer element in the first intron of the glutamine synthetase gene represses induction by glucocorticoids, Mol. Endocrinol. 18, 63-69 ( 2003 Oct 16).

Key words

Glutamin Synthetase - beta-Catenin - hepatocelluläres Karzinom