Residuale und knochenmarksabhängige Kupfferzellen erfüllen unterschiedliche Funktionen im Rahmen von Immunantworten

Einleitung: Makrophagen sind die zelluläre Schlüsselkomponente der angeborenen Immunabwehr und bilden gleichzeitig die Schnittstelle zum adaptiven Immunsystem. Kupfferzellen (KC) in der Leber stellen die größte Population körpereigener Makrophagen dar. Obwohl Kupfferzellen von Vorläuferzellen aus dem Knochenmark abstammen, ist strittig ob deren kontinuierliche Erneuerung direkt aus myeloiden Monozyten oder vielmehr aus lokalen, intrahepatischen Vorläuferzellen erfolgt. Wir untersuchten den Ursprung der Kupfferzell Homöostase in Mausmodellen sowohl nach Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation als auch nach Lebertransplantation.

Material und Methoden: C57BL/6 Mäuse wurden mit einer Röntgendosis von 10Gy bestrahlt und mit 1×10⁷ T-Zell-depletierten Knochenmarkszellen von congenen, CD45.1 Spendertieren rekonstituiert (KMTx). Zur Vermeidung des Strahlungseffektes wurden BL6 Lebertransplantate orthotop in congene, CD45.1 Empfängertiere transplantiert (LTx). Der Austausch der Kupfferzellpopulation wurde sowohl durchflusszytometrisch als auch immunhistochemisch analysiert.

Ergebnisse: Durchflusszytometrische Untersuchungen von isolierten Leberleukozyten in beiden Transplantationsmodellen ergaben einen kompletten und anhaltenden Austausch der Kupfferzellpopulation nach 28 Tagen. Im Gegensatz dazu zeigte sich mittels immunhistochemischer Färbung in situ eine stabile Persistenz von ca. 50% der ursprünglichen Kupfferzellen bis zu 120 Tage nach KMTx oder LTx. Beide Kupfferzellpopulationen waren hinsichtlich ihrer anatomischen Verteilung, Morphologie und Phagozytoseeigenschaften vergleichbar. Erstaunlicherweise beteiligten sich (neben direkt infiltrierenden Monozyten) jedoch nur präexistente, myelogene Kupfferzellen an Immunreaktionen wie nekroinflammatorischer Fokusformierung nach Antigeninjektion oder Influenzainfektion. Diese selektive Rekrutierung in Immunreaktionen spiegelte sich in einer ungleichen Verteilung von immunogenen Kostimulationsmolekülen auf knochenmarksabhängigen KC auch im Ruhezustand wieder.

Schlussfolgerung: Kupfferzellen in der Leber bestehen aus einer knochenmarksunabhängigen sowie aus einer direkt vom Knochenmark abstammenden Population. Während beide Populationen funktionell intakt erscheinen, werden Immunantworten nur von direkt-myelogenen Kupfferzellen vermittelt.

Schlüsselwörter

Homöostase - Knochenmarkstransplantation - Kupfferzellen - Lebertransplantation - Makrophagen - steady state