Modifikation TNF-alpha induzierter Signalvermittlung durch das NS3/4A-Protein des Hepatitis C Virus in NS3/4A transgenen Mäusen

Die nichtstrukturelle 3/4A (NS3/4A) Protease/Helikase des Hepatitis C Virus (HCV) hemmt die Signalvermittlung von Interferonen in vitro. Sowohl in HCV-infizierten Patienten als auch in für das komplette HCV-Polyprotein transgenen Mäusen wurde eine Suppression der hepatischen Immunantwort beschrieben. Die hierfür verantwortlichen Proteine sind bisher nicht identifiziert. Transgene Mäuse die NS3/4A hepatisch expremieren, sind insensitiv gegenüber einer letalen Dosis von TNFa. Dieser TNFa-protektive Effekt wird durch Hemmung der p38^MAPK-Aktivität unterdrückt. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurden durch TNFa bzw. LPS induzierte Signaltransduktionsprozesse in Lebern NS3/4A-transgener Tiere analysiert. Hierbei konnte belegt werden, dass die TNFa- bzw. LPS-induzierte Aktivierung von STAT1 in NS3/4A-transgenen Tieren unterdrückt wird, während die Expression der Proteinphosphatase PP2A im Lebergewebe NS3/4A transgener Tiere verstärkt ist. Sowohl die Hemmung der STAT1-Aktivierung als auch die verstärkte Expression der PP2A wird durch Vorbehandlung der NS3/4A-transgenen Mäuse mit einem spezifischen p38^MAPK-Inhibitor blockiert. Diese Befunde könnten die vorbekannt verstärkte Expression der PP2A in Lebern HCV-infizierter Patienten wie auch die damit verbundene Hemmung der STAT1-DNA-Bindung erklären. Da NS3/4A die hepatische Entzündungsreaktion suppremiert ist ferner denkbar, dass die beschriebene Interferenz von NS3/4A mit intrazellulären Signaltransduktionsereignissen relevant ist für die Fähigkeit von HCV antivirale Reaktionen des Wirtes zu unterlaufen.

Key words

Interferon-Resistenz/Virus-Immunologie/Cross-Talk/Signal-Transduktion