Z Gastroenterol 2006; 44 - A5_03
DOI: 10.1055/s-2006-931773

Assoziation von CXCL9 im distalen Chemokincluster mit der Leberfibrogenese im Mausmodell und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

HE Wasmuth 1, S Hillebrandt 2, H Keppeler 2, J Dahmen 1, C Hellerbrand 3, T Sauerbruch 2, C Trautwein 1, F Lammert 2
  • 1Medizinische Klinik III Universitätsklinikum Aachen, Aachen
  • 2Medizinische Klinik I, Universität Bonn, Bonn
  • 3Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universität Regensburg, Regensburg

Hintergrund: Die Fibrosierung bei chronischen Lebererkrankungen unterliegt einer komplexen genetischen Kontrolle. Eine Kandidatenregion liegt auf dem murinen Chromosom 5 und beinhaltet das Cxc Chemokincluster. Ziel der Studie war es, die Assoziation dieses Genclusters mit der Leberfibrose näher zu charakterisieren.

Methodik: Die Assoziation des distalen Clusters mit dem Stadium der Leberfibrose wurde in einer murinen Kopplungsanalyse (Quantitative Trait Locus-Analyse) an 358 F2-Nachkommen von fibrosesuszeptiblen BALB/cJ- und resistenten A/J-Inzuchtmäusen nach Gabe von CCl4 überprüft. Die intrahepatische Expression von Cxcl9 und Cxcl10 wurde mit quantitativer PCR (Taqman) bestimmt. Zudem wurde je eine humane Haplotypanalyse des orthologen distalen Chemokinclusters in zwei unabhängigen Populationen von Patienten mit chronischer Hepatitis C (jeweils n >200 Patienten) durchgeführt.

Ergebnisse: In der QTL-Analyse war der distale Block des Chemokinclusters signifikant mit dem Fibrosestadium im Tiermodell assoziiert (P <0,05). Innerhalb dieses Blocks befinden sich die Gene der Interferon-induzierbaren Chemokine Cxcl9 und Cxcl10. Die intrahepatische Genexpression von Cxcl9 war in den BALB/cJ-Mäusen signifikant niedriger als im A/J-Stamm (P=0,006), während sich die Expression von Cxcl10 zwischen den Mäusen nicht unterschied. In der humanen Studie war in beiden untersuchten Populationen ein Haplotyp, der durch einen SNP in der 3'-nicht translatierten Region von CXCL9 charakterisiert ist, mit dem Fibrosestadium bei Patienten mit chronischer Hepatitis C assoziiert (beide P <0,05).

Schlussfolgerungen: Die tierexperimentellen und die humanen Daten identifizieren das Gen des Interferon-induzierbaren Chemokins CXCL9 im distalen Chemokincluster als wichtigen Kandidatenlocus der hepatischen Fibrogenese. Die mögliche funktionelle Relevanz der Ergebnisse wird durch die Reproduzierbarkeit in zwei Spezies und in zwei unabhängigen Patientenkollektiven unterstrichen.

Key words

Chemokincluster - Haplotypanalyse - Leberfibrose - QTL-Analyse