Assoziation des Gallensäurerezeptorgens FXR mit der Cholezystolithiasis in einer mexikanischen Population

Cholesteringallensteine entstehen durch die Kombination prädisponierender (lithogener) Allele verschiedener Gene (LITH-Gene) sowie deren Interaktionen mit Umweltfaktoren. Im Inzuchtmausmodell haben wir durch Kopplungsanalysen mit der Gallensteinentstehung assoziierte Genloci identifiziert. Ein Kandidatengen für den Lith7 Lokus ist das Gallensäurerezeptorgen Fxr. Die Ergebnisse von Untersuchungen gallensteinsuszeptibler und –resistenter Inzuchtmausstämme legen nahe, dass Polymorphismen von Fxr zur Gallensteinentstehung prädisponieren. Ziel dieser Untersuchung war es, eine mögliche Assoziation des orthologen humanen Gens FXR (NR1H4) mit der Cholezytolithiasis zu untersuchen. Um Polymorphismen von FXR zu identifizieren wurden die 11 Exons, die Intron-Exon Übergänge, die 5’ und 3’ UTR sowie 1,5 kb vor dem Transkriptionsstart in der 5’ Region des Gens in 24 Probanden sequenziert. Anschließend wurden 80 Gallensteinträger und 80 alters- und geschlechtsgepaarte Kontrollprobanden für die detektierten Polymorphismen mit Hilfe der TaqMan Methode genotypisiert. Signifikanzniveaus wurden durch logistische Regression (Gallensteinprävalenz) oder ein allgemeines lineares Modell (quantitative Merkmale) bestimmt. Die systematische Sequenzierung des FXR Gens identifizierte 7 Polymorphismen, deren Allelverteilung im Hardy-Weinberg Gleichgewicht war und von denen nur zwei zuvor beschrieben wurden. Drei der Polymorphismen waren mit der Cholelithiasis assoziiert: 5’ Region –20647T>G, P=0,06, RR 2,38 (95% Konfidenzintervall 0,95–5,9); Exon3–1G>T, P=0,04, RR 4,0 (1,05–15,2) und IVS7–31T>A (rs7138843), P=0,05, RR 2,11 (0,99–4,50). Zwei dieser Polymorphismen (–20647 T>G und Exon3–1G>T) waren in der untersuchten Population außerdem mit LDL Cholesterinspiegeln assoziiert. Die Ergebnisse dieser ersten Assoziationsstudie für FXR legen nahe, dass der Gallensäurerezeptor eine zentrale Rolle in der Pathogenese von Gallensteinen einnimmt. Der Gallensäurerezeptor FXR ist daher ein attraktives Zielmolekül zur therapeutischen und prophylaktischen Beeinflussung des Risikos einer Cholelithiasis.