Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1) reguliert die Energiehomöostase und spezifische Eigenschaften des Fettgewebes in vivo

Einleitung: Die Rezeptoren für Insulin und Insulin-like growth factor-1 (IGF-1R) sind Tyrosinkinasen, die die Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate(IRS)-1 bis -4 vermitteln. IRS-1 wird in den meisten Organen exprimiert. Phosphorylierte IRS-Proteine aktivieren verschiedene Signalwege wie den Phosphatidylinositol(PI)-3-Kinase- und den Mitogen-activated protein(MAP)-Kinase-Weg, die viele physiologische Prozesse regulieren. In vivo ist IRS-1 von kritischer Bedeutung für das Körperwachstum. In vitro wurde gezeigt, dass IRS-1 entscheidend zur Adipozytendifferenzierung beiträgt.

Methoden: Um die physiologische Rolle von IRS-1 in der Regulation der Energiehomöostase zu untersuchen, wurde bei IRS-1 knockout(ko)-Mäusen der Energieumsatz mittels indirekter Kalorimetrie gemessen. Zusätzlich wurden die Auswirkungen der IRS-1-Defizienz auf intrinsische Eigenschaften des Fettgewebes und der Adipozytenbiologie analysiert.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass IRS-1ko-Tiere nach Abschluss des somatischen Wachstums im Vergleich zum Wildtyp (WT) viel weniger an Gewicht zunehmen, obwohl die ko-Mäuse 50% mehr Nahrungs aufnehmen. Als mögliche Erklärung für dieses Phänomen zeigte die indirekte Kalorimetrie einen signifikant erhöhten Energieumsatz bei IRS-1ko-Tieren. Demgegenüber ist die Spontanaktivität bei IRS-1ko-Mäusen unverändert. Interessanterweise entwickeln IRS-1ko-Tiere im Alter signifikant weniger Fettgewebe als der WT. Als Ausdruck der Insulinresistenz im Fettgewebe ist der Insulin-stimulierte Glukosetransport in isolierten Adipozyten von IRS-1ko-Mäusen signifikant reduziert, und die basale lipolytische Aktivität ex vivo deutlich erhöht. Real Time PCR-Untersuchungen ergaben eine vermehrte fettgewebsspezifische mRNA-Expression von uncoupling protein (UCP)-1, hormone-sensitive lipase (HSL) und Sirtuin-1 (SIRT-1). Die mRNA-Expression von PGC-1α und PPARγ war vermindert.

Zusammenfassung: IRS-1 spielt in vivo eine zentrale Rolle in der Regulation der Energiehomöostase und beeinflusst wichtige Funktionen des Fettgewebes und der Adipozytenbiologie.