CD8+ T Zell Immunität gegen ein Insulin-Epitop als Ursache des Experimentellen Autoimmundiabetes (EAD)

Einleitung: Insulin und Preproinsulin (PPI) gelten im humanen Typ 1 Diabetes (T1D, Autoimmundiabetes) als zentrale Autoantigene, die eine potentielle Bedeutung für die antigen-spezifische Immuntherapie besitzen.

Ziele: Aufbauend auf früheren Arbeiten (Diabetes 51:3237–44) etablieren wir hier ein insulininduziertes Modellsystem des humanen Typ 1 Diabetes, den Experimentellen Autoimmundiabetes (EAD).

Methodik: Nach DNA Vakzination mit PPI 1 oder PPI 2 Isoformen kommt es bei RIP-B7.1 transgenen Mäusen (die das ko-stimulatorische Molekül B7.1 in pankreatischen Betazellen exprimieren) zu CD4+/CD8+ Insulitis und Hyperglykämie. Der EAD wird durch CD8+ T Zellen vermittelt und ist abhängig von Interferon gamma, nicht aber von Perforin, wie unsere Untersuchungen an gendefizienten Mäusen zeigen.

Ergebnis: Nach Immunisierung mit PPI kommt es bei RIP-B7.1 wie auch bei nicht-transgenen C57BL/6 Mäusen zu Priming und Aktivierung von diabetogenen T Zellen, jedoch entwickelt sich ein manifester Diabetes nur in Gegenwart von B7.1 Ko-Stimulation. Mittels PPI Deletionsvektoren identifizieren wir die A-Kette von Insulin als diabetogene Domäne. In dieser Region können wir Insulin A14–21 (YQLENYCN) als immunodominantes, H-2Db-restringiertes Epitop charakterisieren, das von IFNg-produzierenden CD8+ T Zellen erkannt wird. Durch Immunisierung mit einem minimalen Insulin Peptid, das über kationische Sequenzen an Oligodeoxynucleotide (ODNs) gekoppelt ist, kann durch ein singuläres CD8+ Epitop in RIP-B7.1 Mäusen ein EAD ausgelöst werden.

Schlussfolgerung: Unsere Daten unterstützen das pathogenetische Konzept, dass (Prepro)Insulin-spezifische T Zell Immunität – in Verbindung mit einer lokalen Sensibilisierung des Zielorgans – eine zentrale Rolle in der Auslösung des Autoimmundiabetes einnimmt.