In vivo Studie mit Metformin in Zucker Ratten (fa/fa) – funktionale Beziehungen der Medikamentenwirkung zu physiologisch interpretierbaren Parametern des KADIS®-Typ2 Prognosemodells

Das Modell KADIS®-Typ1 des Glukose(G)-Insulin(I)-Stoffwechsels wurde für den Typ 2 D. erweitert. Mit ihm sollten in Tests an Zucker Ratten (ZR; fa/fa) physiologisch interpretierbare Parameter der endogenen I-Sekretion und der I-Resistenz bestimmt werden. Nach Gabe von Metformin (M) wurde untersucht, welche Veränderungen erstere und weitere Systemparameter unter M-Einwirkung erfahren.

N=10 männliche ZR (12 Wo) wurden mit OGTT belastet. Es wurden metabolisch gleiche Gruppen gebildet. Täglich 2-mal wurde Placebo und M (75mg/kg) oral appliziert für >2 Wochen. Kombinierter G-I-Injektionstest (kGIIT), OGTT und Flüssigmahlzeit (MMT; 1ml/100g KM; 2 kcal/ml; 30% KH, 20% Protein, 50% Fett) wurden ausgeführt. Ausgehend von Blutglukose und Startwerten wurden die Parameter bestimmt. Aus der Konzentrationskurve des kGIIT wurden Anfangswert BG0 (mmol/l), der Verteilungsraum VTR (ml/kg), der Assimilationskoeffizient KG (%/min; Conard (1955) und die Halbwertszeit Gt1/2 (min) der G berechnet. Mit dem Modell des G-I-Stoffwechsels KADIS® erfolgte die Bestimmung der individuellen Modellparameter und der steady state Werte für I (I∞) und G (G∞); Mittelwerte±SD (t-Test; p<0.05). Metformin verdoppelt KG (15.3±4.1 vs. 8.0±2.5%min; NS) im kGIIT und halbiert G t1/2 (4.8±1.6 vs. 9.0±2.5min; NS), während sich BG0 und VTR nicht ändern. Die Berechnungen ergaben Absenkungen von I∞ (1.43±0.17 vs. 2.13±0.40 nmol/l; p<0.05) und G∞ (6.82±0.28 vs. 7.76±0.23 mmol/l; p<0.05). Parameter des KADIS®-Prognosemodells aus OGTT und MMT Daten zeigen einen Anstieg des Wirkfaktors b3 für die I-abhängige G-Verwertung (0.031±0.007 vs. 0.016±0.005mg/µE; p<0.05), einen Abfall der endogenen G-Bereitstellung b0 (1.80±0.59 vs. 2.01±0.62mg×kg-1×min-1; NS) und ein Anstieg des Parameters a1 (G stimulierte I-Sekretion; 0.148±0.022 vs. 0.085±0.050 mE×kg-1×mg%-1; NS).

Durch die Anwendung des KADIS®-Typ2 Modells auf Testsituationen der mit Metformin therapierten ZR können kausale Wirkungen eines Pharmakons physiologisch interpretierbar quantifiziert werden.