Gastroenterologie up2date 2006; 2(3): 177-179
DOI: 10.1055/s-2006-944743
Klinisch-pathologische Konferenz
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Kleinzelliges Karzinom der Leber als Sonderform der primär hepatischen neuroendokrinen Tumoren - Kommentar

Ulrich  Mey
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Publication Date:
20 September 2006 (online)

Sicht des internistischen Onkologen

Die vorliegende Kasuistik von Balta und Kollegen beschreibt eine 70-jährige Patientin, die an einem primär hepatischen, undifferenzierten neuroendokrinen Karzinom erkrankt ist. Ausgehend von der dargestellten Kasuistik, soll im folgenden Kommentar kurz auf die internistisch-klinischen Aspekte von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NET) im Allgemeinen und undifferenzierten NET im Besonderen eingegangen werden.

Epidemiologie

NET gehören mit einer Neuerkrankungsrate von ca. 1 - 2/100 000 und Jahr zu den eher seltenen Malignomen. Dabei setzen sich die NET aus einer heterogenen Gruppe morphologisch und biologisch gut definierter Tumorentitäten zusammen, die durch einen sehr unterschiedlichen spontanen Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist.

Diagnostik und Staging

Histologie und Immunhistochemie. Die Diagnose eines NET basiert auf spezifischen histologischen Kriterien und typischen immunhistochemischen Kennzeichen. Von wesentlicher Bedeutung für die diagnostische Einordnung sind darüber hinaus die Bestimmung des Differenzierungsgrads sowie die Berücksichtigung von Proliferationsmarkern wie dem Ki-67- oder MIB-1-Index. Die große Mehrheit der NET des gastroenteropankreatischen Systems wird durch hoch differenzierte NET gebildet, von denen wiederum ein Teil hormonell aktiv ist. Sie sind durch eine sehr niedrige Proliferationsrate gekennzeichnet. Demgegenüber zeichnen sich die schlecht und undifferenzierten NET durch einen hohen Mitoseindex aus. Auch im vorliegenden Beispiel war die Proliferationsrate mit über 50 % proliferierenden Zellen in der Ki-67-Färbung sehr hoch.

Tumormarker. Der Nachweis spezifischer Peptidhormone kann bei einem Teil der - in der Regel hoch differenzierten - NET die Diagnose erhärten und im weiteren Follow-up der Patienten als Verlaufstumormarker dienen. Als unspezifischer Tumormarker der NET hat der Chromogranin-A-Wert im Serum die weiteste Akzeptanz gefunden.

Bildgebende Verfahren. Im Rahmen der apparativen Diagnostik spielt neben der Ultraschall-, CT- und MRT-Diagnostik die Durchführung der Octreotid- bzw. auch der MIBG-Szintigraphie eine wesentliche Rolle. Die Sensitivität für das Octreotid-Szintigramm liegt beispielsweise für Karzinoide bei 85 - 95 %. Diese Untersuchungen sind insbesondere vor chirurgischer Therapie zum Ausschluss weiterer metastatischer Absiedlungen von großer Wichtigkeit. In neuerer Zeit gewinnt die PET-Untersuchung zunehmend an Bedeutung. Im Gegensatz zu den rasch wachsenden undifferenzierten Tumoren, bei denen das 18F-FDG-PET als Methode genutzt werden kann, findet sich bei den hoch differenzierten, langsam wachsenden Tumoren nur eine ungenügende Anreicherung. Hier wurden gute Erfahrungen mit dem C-5-Hydroxytryptophan-PET (5-HTP-PET) und Somatostatinrezeptor-PET (SMS-R-PET) beschrieben.

Differenzialdiagnose

Die Leber stellt häufig das erste Organ metastatischer Absiedlungen dieser Tumoren dar, wohingegen die Leber als primärer Ausgangsort dieser Erkrankung, wie in der Falldarstellung erwähnt, als Rarität zu werten ist. Neben einer hepatischen Metastasierung muss insbesondere das Vorliegen eines lebereigenen Tumors, v. a. eines hepatozellulären (HCC) oder cholangiozellulären Karzinoms (CCC), ausgeschlossen werden. Deshalb ist die Gewinnung einer Tumorbiopsie zur histologischen und immunhistochemischen Untersuchung unverzichtbar. Im hier vorliegenden Fallbericht einer 70-jährigen Patientin bestand angesichts der Anamnese eines vor 13 Jahren operierten Rektumkarzinoms differenzialdiagnostisch die Möglichkeit einer späten hepatischen Metastasierung, wenngleich der Zeitraum seit Erstdiagnose ungewöhnlich lang wäre.

Therapie

Aufgrund der Seltenheit der Tumoren gibt es keine evidenzbasierte Standardtherapie. Die im Hinblick auf das biologische Verhalten ausgeprägte Heterogenität der NET spiegelt sich auch in den sehr unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen wider. Die Spannweite reicht dabei von der alleinigen Beobachtung über chirurgische Maßnahmen, Therapien mit Biologika, nuklearmedizinische Verfahren bis hin zu aggressiven Polychemotherapien.

Chirurgische Therapie. Höchste Priorität bei allen NET hat die Klärung der Frage, ob auf chirurgischem Wege eine komplette Resektion des Tumors und etwaiger Absiedlungen erreicht werden kann, da nur durch diese Therapie eine kurative Chance besteht.

Beobachtung. Von wesentlicher Bedeutung für Indikation und Substanzwahl einer antiproliferativen Therapie ist der Differenzierungsgrad. Da gut differenzierte NET oft monate- oder jahrelange Phasen des Wachstumsstillstands auch ohne Therapie aufweisen, ist bei asymptomatischen Patienten, bei denen keine potenziell kurative Resektabilität vorliegt, eine zunächst beobachtende Haltung möglich.

Somatostatinanaloga/Interferon. Insbesondere beim hormonvermittelten Karzinoidsyndrom sind Somatostatinanaloga klar indiziert, mit denen die Symptomatik bei den meisten Patienten gut kontrolliert werden kann [1]. Für einige der hormonell aktiven Tumoren (Insulinome, Glukagonome, Gastrinome etc.) stehen spezifische Medikamente zur Verfügung (Protonenpumpenblocker, Diazoxid, Loperamid etc.). Obschon objektive Remissionsraten mit Somatostatinanaloga nur in einem geringen Prozentsatz beobachtet werden können (3 bis maximal 15 %), konnten prospektive Studien belegen, dass mit Somatostatinanaloga (oder Interferon) bei ca. 40 - 50 % der Behandelten noch eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden kann [2]. Dabei korreliert das Ansprechen auf Somatostatinanaloga mit der Expression des SSTRA2-Rezeptors, der immunhistochemisch nachgewiesen werden kann. Bei eindeutiger Progression der Erkrankung unter Somatostatin- oder Interferontherapie stehen Chemotherapeutika wie auch nuklearmedizinische Therapieverfahren im Sinne einer peptidrezeptorvermittelten Radiotherapie zur Verfügung.

Chemotherapien. Insbesondere zur Behandlung von NET des Pankreas gelten die zytostatischen Substanzen Streptozotocin, 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Dacarbacin seit vielen Jahren als die wichtigsten Zytostatika. Dabei wurden mit Kombinationstherapien z. T. höhere Remissionsraten bis 73 % beschrieben, ohne dass jedoch ein klarer Überlebensvorteil gegenüber einer Monotherapie bisher belegt werden konnte [3]. Demgegenüber ist die Ansprechwahrscheinlichkeit der gastrointestinalen Karzinoidtumoren tendenziell schlechter.

Eine wesentlich höhere Chemosensibilität weisen demgegenüber die undifferenzierten NET auf. Hier ist aufgrund der hohen Proliferationsrate ein primär aggressiver Therapieansatz angezeigt. In Analogie zur Behandlung kleinzelliger Bronchialkarzinome stellen platinbasierte Kombinationsschemata die Therapie der ersten Wahl dar. In einer Studie von 45 Patienten mit NET, die mit einer Kombination von Etoposid und Cisplatin behandelt wurden, zeigten 67 % der Patienten mit anaplastischem NET ein objektives Ansprechen mit einer medianen Remissionsdauer von 8 Monaten [4]. Diese Studienergebnisse wurden in einer retrospektiven Analyse an 41 Patienten mit gering differenziertem NET bestätigt, so dass dieses Therapieregime als Standardtherapie angesehen werden kann [5]. In einer Studie bei Patienten mit unbekanntem Primärtumor wurde ein Regime mit Paclitaxel, Etoposid und Carboplatin evaluiert, in dem ebenfalls 3 Patienten mit gering differenziertem NET eingeschlossen waren [6]. Dabei wurde ein gegenüber dem cisplatinhaltigen Regime vorteilhafteres Nebenwirkungsprofil beschrieben.

Vorgehen bei der Patientin. Im vorgestellten Fallbeispiel war angesichts des Alters der Patientin und des sehr ausgedehnten Befundes eines maximal 11 cm messenden Lebertumors ebenfalls zunächst eine systemische Chemotherapie verabreicht worden. Das Ansprechen auf die zytostatische Therapie konnte nicht anhand einer objektiven Tumorgrößenreduktion belegt werden. Als indirekte Zeichen eines positiven Therapieeffekts wurden jedoch die bessere Demarkation des Tumors vom Leberparenchym sowie die Zunahme zentral regressiver Veränderungen interpretiert. Darüber hinaus kam es zu einem deutlichen Abfall des LDH- sowie des NSE-Wertes im Serum. Angesichts des sehr guten Allgemeinzustandes erfolgte bei der 70-jährigen Patientin daraufhin bei erneut ansteigenden Tumormarkern die komplette chirurgische Resektion mittels erweiterter Hemihepatektomie. Dieser Therapieansatz stellt eine individuelle Entscheidung dar, die eine sehr gute Kooperation mit einem in der Leberchirurgie erfahrenen Zentrum voraussetzt. Ob durch die radikale Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie letztlich eine dauerhafte Heilung erreicht werden konnte, muss im weiteren Verlauf beobachtet werden.

Prognose

Die Prognose von Patienten mit undifferenzierten NET ist durch einen unbehandelt sehr aggressiven Verlauf gekennzeichnet, der meist innerhalb von 6 Monaten zum Tode führt. Zwar sprechen die Tumoren zunächst in der Regel gut auf die Chemotherapie an, leider kommt es jedoch in aller Regel rasch zu einem Krankheitsrezidiv, so dass die Gesamtprognose mit einem 2-Jahres-Überleben unter 20 % ungünstig ist.

Es ist zu hoffen, dass mit dem Einsatz neuerer Substanzen eine Verbesserung der Ergebnisse erzielt werden kann. Hier sind als Kombinationspartner insbesondere Irinotecan, Topotecan, Gemcitabin, Oxaliplatin, Capecitabin und die Taxane zu nennen.

Literatur

Dr. Ulrich Mey

Medizinische Klinik und Poliklinik I · Universitätsklinikum Bonn

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