Erblicher Darmkrebs (HNPCC): eine wichtige Diagnose auch im höheren Lebensalter - Kommentar

Sicht des Gastroenterologen

Genetische Grundlagen

Häufigkeit. Das Lynch-Syndrom (hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom; HNPCC) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die für 2 - 5 % aller kolorektalen Karzinome (KRK) verantwortlich ist. Ursächlich sind Keimbahnmutationen in einem DNA-Mismatch-Reparatur-(MMR-)Gen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), wobei etwa 90 % aller Mutationen in den Genen MLH1 und MSH2 lokalisiert sind. Mit den heute zur Verfügung stehenden Techniken ist es möglich, in etwa 70 % der Verdachtsfälle eine Mutation zu identifizieren. Der Nachweis einer pathogenen Keimbahnmutation bei einem Erkrankten ermöglicht eine sichere prädiktive Diagnostik für alle Risikopersonen seiner Familie. Die Penetranz, d. h. die Wahrscheinlichkeit eines Anlageträgers, an Karzinomen oder den entsprechenden Präneoplasien zu erkranken, beträgt etwa 80 %.

Tumorspektrum. Neben dem Risiko für KRK ist auch das Risiko für Karzinome des Endometriums, des Nierenbeckens, der Ureteren, des Dünndarms, der Ovarien, des Magens, des biliären Systems, des Gehirns und der Haut erhöht. Auch das syn- oder metachrone Auftreten von kolorektalen Zweittumoren ist möglich.

Auch beim Lynch-Syndrom entsteht das KRK in aller Regel durch Entartung eines Adenoms. KRK können durch eine frühzeitige und engmaschige Vorsorge vermieden werden, das optimale Intervall ist aber derzeit noch unklar, da bei 3-jährigen Koloskopieintervallen noch in etwa 4 % Intervallkarzinome zu beobachten waren [1].

Diagnosestellung

Aufgrund fehlender pathognomonischer klinischer Charakteristika, wie z. B. bei den Polyposis-Syndromen (FAP, Peutz-Jeghers-Syndrom), ist die klinische Diagnosestellung bei HNPCC schwierig und hängt wesentlich von der Familienanamnese ab. Ältere Arbeiten haben übereinstimmend von einem deutlich jüngeren Erkrankungsalter bei Erstdiagnose eines KRK berichtet. Diese Beobachtung ist auch wesentlicher Bestandteil der klinischen Diagnosekriterien.

Amsterdam-Kriterien. Die Amsterdam-I-Kriterien [2] sind erfüllt, wenn - nach Ausschluss einer Polyposis - mindestens drei Familienangehörige aus mindestens zwei Generationen ein KRK aufweisen, wobei einer von ihnen mit den beiden anderen erstgradig verwandt sein muss. Bei mindestens einem Patienten muss die Diagnose vor dem 50. Lebensjahr gestellt worden sein. Diese Kriterien wurden später erweitert, um auch die in den Amsterdam-I-Kriterien nicht berücksichtigten extrakolonischen Manifestationen einzuschließen. In den so genannten Amsterdam-II-Kriterien werden neben den kolorektalen Karzinomen in gleichwertiger Weise auch Karzinome des Endometriums, des Dünndarms und der ableitenden Harnwege dem Syndrom zugerechnet [3].

Bethesda-Kriterien. Kleine Familien und die mangelnde Kenntnis der Todesursache engster Familienangehöriger sind Faktoren, die das Erkennen eines Lynch-Syndroms erschweren. Daher wurden später als Suchkriterien die Bethesda-Richtlinien definiert und kürzlich revidiert [4] [5]. Hier wird u. a. ein Alter von unter 50 Jahren bei Diagnose eines KRK gewertet. Die revidierten Bethesda-Kriterien enthalten die derzeit empfohlenen Einschlusskriterien für den Personenkreis, bei dem - zur Überprüfung der Verdachtsdiagnose HNPCC - zunächst die Tumoren auf charakteristische hochgradige Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) untersucht werden sollten. Wenn MSI-H im Tumor nachweisbar ist, wird die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen und damit auch für die Detektion einer Mutation in einem MMR-Gen deutlich erhöht. Die immunhistochemische Untersuchung von Tumoren mit Antikörpern gegen die o. g. MMR-Proteine kann zusätzlich einen Hinweis auf das betroffene Gen geben.

Sensitivität der Diagnosekriterien - HNPCC im Alter. 2005 wurde von Hampel et al. eine Studie publiziert, die die Wertigkeit des Alterskriteriums in Frage gestellt hat [6]. Wenn nur Indexpatienten, anhand derer die HNPCC-Diagnostik veranlasst wurde, berücksichtigt wurden, lag das mediane Erkrankungsalter bei 41,0 Jahren (95 % KI 41,0 - 46,3). Wenn jedoch nur die erstgradig Verwandten dieser Indexpatienten analysiert wurden, lag das mediane Erkrankungsalter bei 61,2 Jahren (95 % KI 56,3 - 68,0). Auch neuere Studien, die populationsbezogen alle Patienten mit neu diagnostiziertem KRK auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms untersucht haben, belegen, dass ein Teil der Patienten nicht durch die revidierten Bethesda-Kriterien erfasst wird und die Sensitivität bei etwa 90 - 95 % liegt [7] [8]. Diese Daten und das aktuelle Fallbeispiel unterstreichen, dass auch bei älteren Patienten mit KRK ein Lynch-Syndrom vorliegen kann.

Praktisches Vorgehen

Familienanamnese. Wesentlich in der klinischen Praxis ist die Erfassung einer aussagekräftigen Familienanamnese bei jedem Patienten mit KRK (Verwandter mit KRK vor dem 50. Lebensjahr, familiäre Häufung von KRK, typische Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren, syn-/metachrone Mehrfacherkrankungen an Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren). In Zweifelsfällen sollte immer ein Zentrum für familiären Darmkrebs kontaktiert werden (www.hnpcc.de).

Mögliche Zusatzuntersuchungen. In der Realität werden die genannten Anforderungen im Alltag aber nur selten stringent umgesetzt [9]. Es ist daher zu überlegen, ob es - bei entsprechender lokaler Infrastruktur - in der Zukunft sinnvoll ist, alle KRK auf MMR-Defekte zu untersuchen. Eine flächendeckende Untersuchung auf MSI mittels Mikrosatellitenanalyse erscheint aufgrund des hohen Aufwandes gegenwärtig unrealistisch. Eine parallele immunhistochemische Untersuchung auf MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 weist eine Sensitivität von etwa 95 % auf und ist daher zu erwägen. Bei auffälligen Patienten liegt in 3 von 4 Fällen aber ein sporadisches KRK mit MSI-H, bedingt durch eine Hypermethylierung des MLH1-Promoters im Tumorgewebe, vor. Der Stellenwert der Familienanamnese ist daher weiterhin zentrales Element der HNPCC-Diagnostik. Ein computergestütztes Modell zur Abschätzung der Mutationswahrscheinlichkeit von Patienten mit KRK bis zum 55. Lebensjahr in Abhängigkeit von einfach erhebbaren Variablen der Eigen- und Familienanamnese ist kürzlich publiziert worden, bedarf aber noch weiterer Evaluierung [10].

Fazit

Jedes KRK kann (!) altersunabhängig ein Lynch-Syndrom sein. Die Wahrscheinlichkeit ist sicher höher, je jünger der Patient ist und wenn er eine positive Eigen- oder Familienanamnese hat. Da die Diagnose auch für die Angehörigen von weit reichender Bedeutung ist, muss die Familienanamnese aber immer erhoben werden. Durch die aktuellen Bethesda-Kriterien werden mehr als 90 % aller Fälle entdeckt. Eine darüber hinausgehende Verbesserung scheint gegenwärtig nur durch ein populationsbezogenes Screening aller KRK möglich.

Literatur

• 1 Jarvinen H J, Aarnio M, Mustonen H. et al . Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.  Gastroenterology. 2000;  118 829-834
• 2 Vasen H F, Mecklin J P, Khan P M. et al . The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC).  Dis Colon Rectum. 1991;  34 424-425
• 3 Vasen H F, Watson P, Mecklin J P. et al . New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC.  Gastroenterology. 1999;  116 1453-1456
• 4 Rodriguez-Bigas M A, Boland C R, Hamilton S R. et al . A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines.  J Natl Cancer Inst. 1997;  89 1758-1762
• 5 Umar A, Boland C R, Terdiman J P. et al . Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability.  J Natl Cancer Inst. 2004;  96 261-268
• 6 Hampel H, Stephens J A, Pukkala E. et al . Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset.  Gastroenterology. 2005;  129 415-421
• 7 Pinol V, Castells A, Andreu M. et al . Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.  JAMA. 2005;  293 1986-1994
• 8 Hampel H, Frankel W L, Martin E. et al . Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).  N Engl J Med. 2005;  352 1851-1860
• 9 Grover S, Stoffel E M, Bussone L. et al . Physician assessment of family cancer history and referral for genetic evaluation in colorectal cancer patients.  Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;  2 813-819
• 10 Barnetson R A, Tenesa A, Farrington S M. et al . Identification and Survival of Carriers of Mutations in DNA Mismatch-Repair Genes in Colon Cancer.  N Engl J Med. 2006;  354 2751-2763