Nephrologie 2005/2006

Neue klinische Studien

In Deutschland gibt es derzeit 61 000 Hämo- bzw. Peritonealdialyse-Patienten sowie 21 000 nierentransplantierte Patienten (www.quasi-niere.de). Im Vergleich zum Vorjahr stellt dies eine erneute Netto-Zunahme der Population um 5,1 % dar. Dieser Trend zum weiteren Wachstum deckt sich mit Zahlen aus den USA, in denen bis zum Jahre 2015 eine weitere Zunahme der Population um 85 % prognostiziert wird [1]. Allein wegen der demographischen Bevölkerungs-Entwicklung wird sich dieser Trend auch unter optimalen Bedingungen nicht ganz aufheben lassen. Es ist jedoch offensichtlich, dass alle Anstrengungen unternommen werden müssen, um dieser Flut von extrem teuren „Chronikern” Herr zu werden. Zudem erreicht überhaupt nur ein kleinerer Teil von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz das Dialysestadium, da die chronische Niereninsuffizienz einen sehr potenten unabhängigen Risikofaktor für nicht-kardiovaskuläre, hauptsächlich aber kardiovaskuläre Todesursachen darstellt [2]. Nicht unerwartet wurde dies auch für nierentransplantierte Patienten bestätigt [3]. Gerade angesichts der enormen volkswirtschaftlichen Bedeutung einer chronischen Niereninsuffizienz besteht in diesem Bereich hochgradiger Forschungsbedarf, dem z. B. das „Roadmap-Programm” des BMBF Rechnung tragen kann. Erneut habe ich daher den Fokus auf diesen Bereich gelegt und eine (naturgemäß subjektive) Auswahl jüngster Studien zu den folgenden Themengebieten zusammengefasst.

A.) Stadieneinteilung und Diagnostik der chronischen Niereninsuffizienz

Die neue Stadien-Einteilung der Niereninsuffizienz (siehe [4]) wurde von der weltweiten „Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)”-Initiative übernommen und modifiziert (Definition von Stadium 1 und 5) (Tab. [1]) [5]. Die Basis der Einteilung sollte eine Messung der Kreatinin-Clearance oder zumindest Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) über die Cockcroft-Gault- oder MDRD-Formel (ausgehend von einer Serum-Kreatinin-Messung) bilden. Beide Formeln sind - wie das Serum-Kreatinin allein - im GFR-Bereich über 60 ml/min relativ ungenau. Sie zeigen jedoch im Bereich unter 60 ml/min eine sehr gute Übereinstimmung mit der „wahren” GFR (Abb. [1]). Dies wiederum stellt eine klinisch bedeutsame Grenze dar, da vor allem unterhalb einer GFR von 60 ml/min die Mortalität steigt, Medikamentendosen adaptiert werden müssen, frühe Konsequenzen der Niereninsuffizienz (s. u.) zunehmen etc. Im Zentrallabor der Universitätsklinik Aachen erfolgt daher bei Messung des Serum-Kreatinins automatisch eine GFR-Abschätzung (MDRD-Formel) mit Angabe der GFR-Höhe sofern ein Wert unter 60 ml/min errechnet wird (bei einer geschätzten GFR über 60 erfolgt lediglich die Angabe „> 60 ml/min”).

Tab. 1 KDIGO-Stadieneinteilung chronischer Nierenerkrankungen 5. Stadium GFR (ml/min/1,73m2) 1 Nierenfunktion normal oder erhöht; Hinweise auf Nierenschäden (z. B. Mikroalbuminurie, Proteinurie, Hämaturie oder histologische Schäden) > 90 2 Leicht eingeschränkte Nierenfunktion 60 - 89 3 Mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion 30 - 59 4 Hochgradig eingeschränkte Nierenfunktion 15 - 29 5 (D)(T) Nierenversagen (D - Dialysepflichtigkeit; T - nierentransplantierter Patient) < 15 Abb. 1 Zusammenhang zwischen der „wahren GFR” (gemessen als 125I-Iothalamat-Clearance) und der geschätzten GFR nach der sog. kurzen MDRD-Formel (links) bzw. Cockcroft-Gault Formel (rechts). Modifiziert nach 46.

Obwohl in einer großen Studie das Serum-Cystatin-C eine bessere Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse als das Serum-Kreatinin oder die geschätzte GFR erlaubte [6], kann ein flächendeckender Einsatz der teuren Cystatin-C-Messung derzeit nicht empfohlen werden, da das Cystatin-C einer Reihe von nicht-renalen Einflussgrößen unterliegt (siehe [4]).

B.) Traditionelle vs. nicht-traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren bei chronischer Niereninsuffizienz

Im Vergleich zu 2005 [4] ist unser Wissen um die Rolle traditioneller, vor allem aber nicht-traditioneller Risikofaktoren bei chronisch Nierenkranken weiter gewachsen.

Basierend auf den Daten des „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial” wurde die Frage des optimalen Zielblutdruckes bei Typ-2-Diabetikern mit leicht- bis mittelgradiger Niereninsuffizienz neu analysiert. Es fand sich eine Verbesserung von Patienten- und Nieren-Überleben bei Senkung des systolischen Blutdruckes bis 120 mmHg. Unterhalb von 120 mmHg nahm die Gesamt-Mortalität zu, während das renale „Überleben” weiter verbessert wurde [7].

Bei Dialysepatienten existiert eine paradoxe Beziehung zwischen Serum-Cholesterin und Mortalität, d. h. im Gegensatz zur Normalbevölkerung steigt die Mortalität mit sinkendem Serum-Cholesterin. Möglicherweise ist Letzteres im Zusammenhang mit der Mikroinflammation vieler Dialysepatienten zu sehen, da die „reverse Epidemiologie” nur bei Patienten mit erhöhtem CRP beobachtet wird [8]. In einer Meta-Analyse von drei Pravastatin-Studien in Patienten mit Niereninsuffizienz Stadium 2 und 3 fand sich dagegen - wie in der Normalbevölkerung - eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter Statin-Einsatz [9]. Im Gegensatz dazu zeigte die deutsche 4D-Studie an dialysepflichtigen Diabetikern keine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität durch Atorvastatin [10]. Offensichtlich liegen in fortgeschrittenen Stadien der Niereninsuffizienz zu viele und/oder andere Risikofaktoren vor, die das kardiovaskuläre Überleben bestimmen.

Bereits sehr früh steigt in der Niereninsuffizienz der Serumspiegel des endogenen NO-Antagonisten ADMA an; fatalerweise stellt die Höhe des Serum-ADMA wiederum einen potenten Prädiktor für die Geschwindigkeit des weiteren Nierenfunktionsverlustes dar [11]. In ähnlicher Weise steigen auch Serumspiegel diverser „ Advanced Glycation End Products” (AGEs), vor allem, wenn neben einem Diabetes auch noch vermehrter oxidativer Stress (z. B. im Rahmen der Niereninsuffizienz) auftritt. AGEs wiederum schädigen das kardiovaskuläre System und tragen vermutlich in vielfältiger Weise auch zur Progression der Niereninsuffizienz bei [12]. In gleicher Weise sind Marker der Mikroinflammation, wie CRP oder löslicher TNF-Rezeptor II mit einem akzelerierten Nierenfunktionsverlust assoziiert [13].

Zu den nicht-traditionellen Risikofaktoren zählen auch Gefäßwandverändungen in Assoziation mit Störungen des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels. Bereits bei Niereninsuffizienz Stadium 2 ließen sich blutdruckunabhängig erhöhte intrarenale Widerstände sowie extrarenale Gefäßsteifigkeit nachweisen [14] [15]. Eine zentrale Determinante der Gefäßsteifigkeit stellen Wand-Verkalkungen dar, die bereits bei milder Niereninsuffizienz auftreten [16] und das Ergebnis einer komplexen Interaktion von Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und Regulatoren der Verkalkung darstellen (Übersichten in [17] [18]). Insbesondere der Stellenwert einer Hyperphosphatämie als kardiovaskulärer Mortalitäts-Prädiktor selbst bei mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion wird offensichtlicher [19]. In diesem Zusammenhang mehren sich die Hinweise auf den Nutzen einer Substitution mit aktivem Vitamin-D [20].

C.) Progressionshemmung der chronischen Niereninsuffizienz und Reduktion des kardiovaskulären Risikos

Die Blutdruck-unabhängige Behandlung einer Mikroalbuminurie mit Fosinopril reduziert vor allem zerebrovaskuläre Ereignisse [21]. Die definitive Antwort, ob eine Mikroalbuminurie und assoziierte Komplikationen durch Hemmung des Renin-Angiotensinsystems (RAS) verhindert werden, liefert hoffentlich die laufende ROADMAP-Studie [22].

Jüngste Erkenntnisse zu RAS-Hemmern beinhalten Daten, dass ACE-Hemmer auch im Stadium 4 der chronischen Niereninsuffizienz wirksam und sicher sind [23] und noch immer zu selten bei Risiko-Patienten eingesetzt werden [24]. Die REIN-2-Studie hat erneut den Wert einer ACE-Hemmer-Gabe bei Nierenkranken bestätigt und gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Felodipin trotz besserer Blutdruckkontrolle die Progression der Niereninsuffizienz nicht weiter verbesserte [25]. Dagegen kommt eine jüngste Meta-Analyse zu dem Schluss, dass ACE-Hemmer nicht besser als andere Antihypertensiva die diabetische Nephropathie beeinflussen [26]. Diverse methodische Probleme, insbesondere aber der dominierende Einfluss der ALLHAT-Studie und damit verbunden des hohen Anteils besonders Diuretika-sensitiver schwarzer Amerikaner, lassen berechtigte Zweifel an der Interpretation der Meta-Analyse zu.

Neuere Ansätze in der RAS-Blockade bei chronischer Niereninsuffizienz beinhalten die Kombination von ACE-Hemmer und AT₁-Blocker [27] und die Dosis-Steigerung von AT1-Blockern über den üblichen Bereich hinaus, z. B. von Telmisartan 80 mg/d auf Telmisartan 2 × 80 mg/d [28] oder Candesartan bis zu 64 mg/d [29]. Mit allen Ansätzen konnte - ohne Zunahme von Komplikationen - ein potenter antiproteinurischer und progressionshemmender Effekt erzielt werden. Zusätzliche neue Therapie-Ansätze ergeben sich durch Aldosteron- und Renin-Antagonisten [30] [31].

Erste Hinweise [32] auf eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Phosphatbinder (wie z. B. Sevelamer) oder Calcimimetika (Cinacalcet) bei Urämikern werden zur Zeit in großen Studien überprüft.

Gerade bei älteren Patienten wird das „akut-auf-chronische” Nierenversagen vermutlich in seiner Bedeutung eher unterschätzt, d. h. akute Funktionseinbrüche im Rahmen diagnostischer Maßnahmen oder interkurrenter Erkrankungen bei Patienten mit vorgeschädigten Nieren. Dieser Bereich stellt nach wie vor ein therapeutisches Dilemma dar, da außer einer guten Hydrierung kaum therapeutische bzw. präventive Optionen existieren. Selbst über Jahre gepflegte Gewohnheiten, wie „Dopamin in Nieren-Dosis” erweisen sich inzwischen als nicht nur unwirksam sondern kontraproduktiv [33].

Literatur

• 1 Gilbertson D T, Liu J, Xue J L. et al . Projecting the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2015.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3736-3741
• 2 Fried L F, Katz R, Sarnak M J. et al . Kidney function as a predictor of noncardiovascular mortality.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3728-3735
• 3 Fellstrom B, Jardine A G, Soveri I. et al . Renal dysfunction as a risk factor for mortality and cardiovascular disease in renal transplantation: experience from the Assessment of Lescol in Renal Transplantation trial.  Transplantation. 2005;  79 1160-1163
• 4 Floege J. Vertrautes in neuem Licht und neue Erkenntnisse aus der Molekular- und Zellbiologie.  Dtsch Med Wochenschr. 2005;  130 1552-1554
• 5 Levey A S, Eckardt K U, Tsukamoto Y. et al . Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).  Kidney Int. 2005;  67 2089-2100
• 6 Shlipak M G, Sarnak M J, Katz R. et al . Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons.  N Engl J Med. 2005;  352 2049-2060
• 7 Pohl M A, Blumenthal S, Cordonnier D J. et al . Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3027-3037
• 8 Liu Y, Coresh J, Eustace J A. et al . Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition.  Jama. 2004;  291 451-459
• 9 Tonelli M, Keech A, Shepherd J. et al . Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3748-3754
• 10 Wanner C, Krane V, Marz W. et al . Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis.  N Engl J Med. 2005;  353 238-248
• 11 Fliser D, Kronenberg F, Kielstein J T. et al . Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 2456-2461
• 12 Bohlender J M, Franke S, Stein G, Wolf G. Advanced glycation end products and the kidney.  Am J Physiol Renal Physiol. 2005;  289 F645-659
• 13 Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Jhangri G S, Curhan G. Biomarkers of inflammation and progression of chronic kidney disease.  Kidney Int. 2005;  68 237-245
• 14 Derchi L E, Leoncini G, Parodi D. et al . Mild renal dysfunction and renal vascular resistance in primary hypertension.  Am J Hypertens. 2005;  18 966-971
• 15 Gosse P, Safar M E. Arterial stiffness and plasma creatinine in untreated hypertensive patients.  Am J Hypertens. 2005;  18 1140-1145
• 16 Merjanian R, Budoff M, Adler S. et al . Coronary artery, aortic wall, and valvular calcification in nondialyzed individuals with type 2 diabetes and renal disease.  Kidney Int. 2003;  64 263-271
• 17 Ketteler M, Schlieper G, Floege J. Calcification and Cardiovascular Health: New Insights Into an Old Phenomenon.  Hypertension. 2006;  47 1027-1034
• 18 Ketteler M, Floege J. Calcification and the usual suspect phosphate: still guilty but there are other guys behind the scenes.  Nephrol Dial Transplant. 2006;  21 33-35
• 19 Kestenbaum B, Sampson J N, Rudser K D. et al . Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 520-528
• 20 Teng M, Wolf M, Ofsthun M N. et al . Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 1115-1125
• 21 Asselbergs F W, Diercks G F, Hillege H L. et al . Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria.  Circulation. 2004;  110 2809-2816
• 22 Haller H, Viberti G C, Mimran A. et al . Preventing microalbuminuria in patients with diabetes: rationale and design of the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study.  J Hypertens. 2006;  24 403-408
• 23 Hou F F, Zhang X, Zhang G H. et al . Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency.  N Engl J Med. 2006;  354 131-140
• 24 Winkelmayer W C, Fischer M A, Schneeweiss S. et al . Underuse of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in elderly patients with diabetes.  Am J Kidney Dis. 2005;  46 1080-1087
• 25 Ruggenenti P, Perna A, Loriga G. et al . Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  365 939-946
• 26 Casas J P, Chua W, Loukogeorgakis S. et al . Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2005;  366 2026-2033
• 27 Nakao N, Yoshimura A, Morita H. et al . Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial.  Lancet. 2003;  361 117-124
• 28 Aranda P, Segura J, Ruilope L M. et al . Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies.  Am J Kidney Dis. 2005;  46 1074-1079
• 29 Schmieder R E, Klingbeil A U, Fleischmann E H, Veelken R, Delles C. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan: a double-blind, randomized, prospective study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3038-3045
• 30 Fiebeler A, Nussberger J, Shagdarsuren E. et al . Aldosterone synthase inhibitor ameliorates angiotensin II-induced organ damage.  Circulation. 2005;  111 3087-3094
• 31 Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M. et al . Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats.  Hypertension. 2005;  46 569-576
• 32 Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow G M. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism.  Kidney Int. 2005;  68 1793-1800
• 33 Lauschke A, Teichgraber U K, Frei U, Eckardt K U. ‘Low-dose’ dopamine worsens renal perfusion in patients with acute renal failure.  Kidney Int. 2006;  69 1669-1674
• 34 Anders H J, Banas B, Schlondorff D. Signaling danger: toll-like receptors and their potential roles in kidney disease.  J Am Soc Nephrol. 2004;  15 854-867
• 35 Ostendorf T, Rong S, Boor P. et al . Antagonism of PDGF-D by human antibody CR002 prevents renal scarring in experimental glomerulonephritis.  J Am Soc Nephrol. 2006;  17 1054-1062
• 36 Eckardt K U, Bernhardt W M, Weidemann A. et al . Role of hypoxia in the pathogenesis of renal disease.  Kidney Int Suppl. 2005;  99 S46-S51
• 37 Panzer U, Steinmetz O M, Stahl R A, Wolf G. Kidney diseases and chemokines.  Curr Drug Targets. 2006;  7 65-80
• 38 Janssen B, Hohenadel D, Brinkkoetter P. et al . Carnosine as a protective factor in diabetic nephropathy: association with a leucine repeat of the carnosinase gene CNDP1.  Diabetes. 2005;  54 2320-2327
• 39 Benzing T, Walz G. Cilium-generated signaling: a cellular GPS?.  Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;  15 245-249
• 40 Panzer U, Schneider A, Steinmetz O M. et al . The chemokine receptor 5 Delta32 mutation is associated with increased renal survival in patients with IgA nephropathy.  Kidney Int. 2005;  67 75-81
• 41 Eitner F, Floege J. Therapeutic targets for prevention and regression of progressive fibrosing renal diseases.  Curr Opin Investig Drugs. 2005;  6 255-261
• 42 Gaedeke J, Neumayer H H, Peters H. Pharmacological management of renal fibrotic disease.  Expert Opin Pharmacother. 2006;  7 377-386
• 43 Haubitz M, Wittke S, Weissinger E M. et al . Urine protein patterns can serve as diagnostic tools in patients with IgA nephropathy.  Kidney Int. 2005;  67 2313-2320
• 44 Yu D, Petermann A, Kunter U. et al . Urinary podocyte loss is a more specific marker of ongoing glomerular damage than proteinuria.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 1733-1741
• 45 Dragun D, Muller D N, Brasen J H. et al . Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection.  N Engl J Med. 2005;  352 558-569
• 46 Poggio E D, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall P M. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 459-466