Z Gastroenterol 2006; 44 - P064
DOI: 10.1055/s-2006-950647

Der topisch wirksame ICE-Inhibitor RU 36384 vermindert die DSS-induzierte Kolitis

N Landauer 1, D Dietrich 1, C Czogalla-Peter 1, C Bauer 1, M Schönharting 2, HA Lehr 3, S Endres 4, A Eigler 1
  • 1Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik, Bereich Gastroenterologie, München, Germany
  • 2Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt, Germany
  • 3Institut für Pathologie, Lausanne, Switzerland
  • 4Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik, Abteilung für Klinische Pharmakologie, München, Germany

Fragestellung: In vorangegangenen Experimenten konnte die Wirksamkeit des ICE-Inhibitors Pralnacasan im murinen DSS-Kolitismodell nachgewiesen werden. Bei seinem aktiven Metaboliten RU 36384 wurden von uns erste Dosisfindungsstudien durchgeführt. Nun soll untersucht werden, ob RU 36384, das bei oraler Gabe intestinal nicht resorbiert wird, durch topische Therapieeffekte eine dem Pralnacasan vergleichbare Wirkung zeigt.

Methodik: Im präventiven Modell wurden RU 36384 250mg/kg oral, Pralnacasan 100mg/kg oral und Pralnacasan 100mg/kg intraperitoneal über zehn Tage parallel zu DSS verabreicht. In der Placebogruppe wurde den mit DSS gefütterten Tiere lediglich Trägersubstanz verabreicht. Täglich wurde ein klinischer Score erhoben, welcher sich aus den Parametern Gewichtsveränderung, Stuhlkonsistenz und Blut im Stuhl zusammensetzt. Post mortem wurden die Kolonlänge sowie ein histologischer Score bestimmt. TNF-alpha, IFN-gamma, IL-10, IL-18, IL-1beta und IL-12 im Kolonhomogenat wurden mit kommerziellem ELISA ermittelt. Die paraaortalen Lymphknoten wurden auf CD69 positive Zellen mittels FACS untersucht.

Ergebnis: Sowohl RU als auch Pralnacasan i.p. verbesserten die klinischen Aktivitätsscores signifikant (Plazebo 3,11 vs. RU 250mg 2,33, p<0,001; vs. Pralnacasan 100 i.p. 2,0, p<0,001). Pralnacasan i.p. und RU unterschieden sich in ihrer Wirkung nicht. Die Kolonverkürzung fiel nur unter RU signifikant geringer aus (Plazebo 6,9cm vs. RU 8,3cm, p=0,005). Der Anteil der CD69 positiven Zellen in paraaortalen Lymphknoten war sowohl unter Pralnacasan i.p. als auch unter RU signifikant erniedrigt. Unterschiede zwischen den beiden Therapeutika zeigten sich nicht. Der histologische Score und die Zytokinbestimmungen stehen noch aus. Pralnacasan 100mg oral zeigte in keinem der o.g. Parameter einen Therapieeffekt.

Schlussfolgerung: Der oral verabreichte, nicht resorbierbare und somit nur topisch wirksame ICE-Inhibitor RU 36384 zeigt eine dem Pralnacasan i.p. vergleichbare signifikante Verbesserung des klinischen Scores und der FACS-Analyse. Im Parameter Kolonlänge erbringt RU das beste Ergebnis. RU 36384 stellt somit eine interessante Therapieoption mit geringem Nebenwirkungsprofil dar.