Geburtshilfe Frauenheilkd 2006; 66 - FV_O_02_11
DOI: 10.1055/s-2006-952269

Therapeutisches Targeting des Endothelin-A-Rezeptors beim Mammakarzinom in vivo.

P Wülfing 1, M Smollich 1, V Meyer 1, M Götte 1, C Bremer 2, L Kiesel 1
  • 1Universitätsklinikum Münster, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Münster
  • 2Universitätsklinikum Münster; Institut für Klinische Radiologie, Münster

Hintergrund: Die Endothelin (ET)-Achse setzt sich aus den drei Isoformen ET-1, ET-2 und ET-3 und den Rezeptoren ETAR und ETBR, zusammen. ET-1 beeinflusst über ETAR die Entstehung und Progression verschiedener Malignome durch Mechanismen wie Proliferation, Antiapoptose und Angiogenese. Wir haben in vorausgehenden Studien eine Überexpression der ET-Achse beim Mammakarzinom sowie eine Korrelation der ETAR Expression mit aggressiveren Tumoren und einem schlechteren Überleben zeigen können. Insofern stellt der ETAR beim Mammakarzinom ein interessantes therapeutisches Target dar.

Methoden: Wir haben die antitumoralen Effekte des selektiven ETAR-Antagonisten Atrasentan (ABT-627, tägl. i.p., 30d) beim Mammakarzinom in vivo im Nacktmausmodell mit ET-1/ETAR-überexprimierenden Xenografttumoren der Mammakarzinomzellinien MCF-7 und MDA-MB-468 untersucht. Als Kontrolle diente die ETAR-negative Zellinie DU-4475. Nach Abschluss der Studie erfolgte die molekularbiologische Analyse der Tumoren.

Ergebnisse: Bei MCF-7 Xenografttumoren wurde das Tumorwachstum durch ETAR-Blockade mittels Atrasentan (10mg/kg/d) deutlich gehemmt. Bei Therapiebeginn 10d nach Tumorzellinjektion lag das mittlere Tumorvolumen in der Atrasentan-Gruppe bei 102mm3 vs. 173mm3 in der Kontrollgruppe (p<0,001). Bei frühzeitigerem Beginn der Atrasentan-Therapie (mit Beginn der Tumorzell-Injektion) konnte die Entstehung von Xenograft-Tumoren sogar in der Hälfte der Fälle komplett verhindert werden. Die Evaluation der Effekte unterschiedlicher Atrasentan-Dosierungen (2mg vs. 10mg) bei verschiedenen Zellinien ergab bei den ETAR-positiven Zellinien eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums, während bei der ETAR-negativen Zellinie kein Effekt zu erzielen war.

Diskussion: Diese Ergebnisse zeigen erstmals einen antitumoralen Effekt durch selektive ETAR-Hemmung beim Mammakarzinom in vivo, welcher möglicherweise durch eine Hemmung der Tumorzell-Implantation und Nidation bewirkt wird.