Wirkungen von Midazolam auf die mechanischen und elektrischen Eigenschaften des isolierten Ventrikelmyokards

Zusammenfassung

Am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel wurde die Wirkung von Midazolam auf die isometrische Spannungsentwicklung und auf das transmembranäre Aktionspotential (AP) untersucht. Die Effekte von Midazolam wurden mit den Wirkungen von Thiopental verglichen. Midazolam (0,01-200 μmol/l) bewirkte an Papillarmuskeln reserpinisierter Tiere [7,5 mg/kg KG ip., 16-18 h vor Versuchsbeginn] einen konzentrationsabhängigen negativ inotropen Effekt von maximal 94 ± 4 % der Ausgangslage. Die IC₂₅- und IC₅₀-Werte für Midazolam betrugen 2,9 μmol/1 (2,0-4,5; n = 9) bzw. 12,4 μmol/l (6,5-30; n = 9). An Papillarmuskeln unbehandelter, d.h. nichtreserpinisierter Tiere war dagegen unter Midazolam konzentrationsabhängig ein positiv inotroper Effekt (maximal 20 ± 7 %) zu beobachten. Midazolam in einer klinisch relevanten Konzentration von 2,8 μmol/l ( = 1 μg/ml; entspricht dem maximalen Plasmaspiegel nach einer intravenösen Midazolam-Bolusinjektion von 0,15 mg/kg KG) reduzierte die Kontraktionskraft an Präparaten (n = 6) reserpinisierter Tiere um 15 ± 3 % (p < 0,05), während Midazolam in dieser Konzentration an Präparaten nicht-reserpinisierter Tiere die Kontraktionskraft um 3 ± 0,3 % (p < 0,05) erhöhte. Ruhemembranpotential (RMP), AP-Amplitude (APA) und AP-Dauer bei 20 %iger (APD₂₀) und 90 %iger (APD₉₀) Repolarisation änderten sich unter Midazolam (2,8 μmol/l; n = 5) nicht signifikant. Thiopental (0,01-200 μmol/l) verursachte an nicht-reserpinisierten Präparaten konzentrationsabhängig einen negativ inotropen Effekt von maximal 86 ± 2 % der Ausgangslage. Die IC₂₅- (24,5 μmol/l [4-50; n = 6]) und IC₅₀-Werte (67,5 μmol/l [40-120; n = 6]) für Thiopental und für Midazolam unterschieden sich signifikant. Thiopental in einer Konzentration von 150 μmol/l (=40 μg/ml; entspricht dem maximalen Plasmaspiegel nach einer intravenösen Thiopental-Bolusinjektion von 4-5 mg/kg KG) reduzierte die Kontraktionskraft um 73 ± 3 % (p < 0,05). Die APD₂₀ nahm unter dieser klinisch relevanten Konzentration zu (26 ± 5 %) und die APD₉₀ ab (20 ± 4 %), während APA und RMP unverändert blieben. - Die Ergebnisse zeigen, daß Midazolam eine direkte negativ inotrope Wirkung auf das Ventrikelmyokard des Meerschweinchens hat. Dieser Effekt ist konzentrationsabhängig und interferiert stark mit einer Midazolaminduzierten Katecholaminfreisetzung aus den postganglionären sympathischen Nervenendigungen des Myokards. Im Vergleich zu Thiopental besitzt Midazolam in klinisch relevanter Konzentration eine etwa um den Faktor 4 geringere negativ inotrope Wirkung. Im Gegensatz zu Thiopental beeinflußt Midazolam die elektrophysiologischen Eigenschaften des Ventrikelmyokards nicht.

Summary

The direct effects of midazolam on isometric force of contraction (Fc) and on transmembrane action potential (AP) in electrically driven right ventricular papillary muscles were investigated. The results were compared with the effects of thiopental. Midazolam (0.01-200 μmol/l) had a concentration-dependent maximal negative inotropic effect of 94 ± 4 % compared with the pre-drug value on the papillary muscles of animals pretreated with reserpin (RES) [7,5 mg/kg b.wt. i.p., 16-18 h prior to the study]. The IC₂₅ and IC₅₀ values were 2.9 μmol/l (2.0-4.5; n = 9) and 12,4 μmol/l (6,5-30; n = 9) respectively. However, on the papillary muscles of untreated animals (nRES) midazolam developed a concentration-dependent positive inotropic effect (maximal 20 ± 7 %). Midazolam at a clinically relevant concentration of 2.8 μmol/l ( = 1 μg/ml; equivalent with the maximum plasma level following a midazolam i.v. bolus injection of 0.15 mg/kg b. wt.) reduced Fc by 15 ± 3 % (p < 0.05) compared with the pre-drug value on the RES papillary muscles (n = 6) and increased Fc by 3 ± 0.3 % (p < 0.05) on nRES animals. The resting membrane potential (RMP), the AP amplitude (APA) and the AP duration at 20 % (APD₂₀) and 90 % (APD₉₀) repolarisation showed no significant differences with midazolam (2.8 μmol/l; n = 5). Thiopental (0.01-200 μmol/l) produced a concentration-dependent maximal negative inotropic effect of 86 ± 2 % compared with the pre-drug value on the papillary muscles of nRES animals. The IC₂₅ (24.5 μmol/l [4-50; n = 6]) and IC₅₀ (67.5 μmol/l [40-120; n = 6]) values differed significantly from those of the midazolam group (RES). Thiopental at a clinically relevant concentration of 150 μmol/l (= 40 (ig/ml; equivalent with the maximum plasma level following a thiopental i. v. bolus injection of 4-5 mg/kg b. wt.) significantly reduced Fc (73 ± 3 %), decreased APD₂₀ (26 ± 5 %) and increased APD₉₀ (20 ± 4 %), while APA and RMP were unchanged. -We conclude that midazolam has a direct negative inotropic effect on ventricular myocardium. This effect is dose-dependent and clearly interferes with a midazolam-induced release of catecholamines stored endogenously. In clinically relevant concentrations midazolam has less inhibitory properties than thiopental. In contrast to thiopentone, midazolam does not influence the electrophysiological properties of ventricular myocardium.