Paroxetin: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Abstract

Paroxetine is a trans-isomeric phenylpiperidine with antidepressant properties induced by selective inhibition of the neuronal high affinity uptake of serotonin. In comparison with other selective serotonin uptake inhibitors paroxetine is 2 to 23 times more potent. With the exception of a low affinity to muscarinic receptors, which is not relevant for therapeutic effects, it does not interact directly with monoamine neurotransmitter receptors. Paroxetine is applied orally at single daily doses of 20 to 50 mg and well absorbed from the gastrointestinal tract. It undergoes a partially saturated first pass metabolism which reduces the bioavailability at therapeutic doses to about 30-60%. Maximal blood levels are reached 2 to 8 hours after oral administration. In the plasma 95 % of the drug are bound to protein. Paroxetine is eliminated after transformation in the liver into pharmacologically inactive metabolites. High affinity to the cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 indicates that interferences occur with other drugs which are metabolized via the same isoenzyme. Although clinical practice has not reported problematic drug interactions so far, comedications with tricyclic antidepressants should be avoided. The most frequent side effects of paroxetine concern nausea and somnolescence. Since cardiotoxicity or other toxic side effects are much less frequent than under tricyclic antidepressants paroxetine seems advantageous in elderly patients. The onset of antidepressant effects requires several weeks as known for all currently available antidepressants. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of paroxetine taken together indicate that this selective serotonin uptake inhibitor seems advantageous to other antidepressant agents because of its high selectivity and poor toxicity.

Zusammenfassung

Paroxetin ist ein transisomeres Phenylpiperidin, welches hochaffin die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin hemmt und dadurch antidepressiv wirkt. Gemessen an seinen In-vitro-Effekten ist es 2-23mal potenter als andere selektive Serotoninaufnahmehemmer wie Clomipramin, Fluvoxamin, Fluoxetin oder Sertralin. Mit Ausnahme einer geringen anticholinergen Aktivität finden sich so gut wie keine pharmakologisch relevanten Interaktionen mit Alpha- oder Beta-Adrenozeptoren oder Rezeptoren für Dopamin, Serotonin oder Histamin. Für therapeutische Zwecke wird Paroxetin in einer Dosis von 20-50 mg gegeben, wobei eine einmalige Verabreichung pro Tag ausreicht. Aus dem Gastrointestinaltrakt wird es fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus bei therapeutischen Dosen auf 30-60 % reduziert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2-8 Stunden erreicht. Im Plasma ist Paroxetin zu 95 % an Protein gebunden. Eliminiert wird es nach fast vollständiger Metabolisierung in der Leber, wobei Metaboliten entstehen, die weder akkumuliert werden, noch zur klinischen Wirkung von Paroxetin beitragen. In bisherigen Studien über Arzneimittelinteraktionen hat sich Paroxetin als unproblematisch dargestellt. Neuere Untersuchungen haben jedoch eine hohe Affinität zu dem Zytochrom P450 Isoenzym CYP2D6 nachgewiesen. Wegen wahrscheinlicher Interaktionen an der Zytochromoxydase sollte eine Komedikation mit trizyklischen Antidepressiva so lange unterlassen werden, bis diese Problematik untersucht worden ist. Eine Enzyminduktion durch Paroxetin wurde nicht beobachtet. An Nebenwirkungen werden unter Paroxetin am häufigsten gastrointestinale Störungen und Somnolenz berichtet. Die Kardiotoxizität ist gering und begünstigt den Einsatz von Paroxetin gegenüber Trizyklika bei älteren Patienten. Akute Toxizität wurde im Tierexperiment nur unter extrem hohen Dosen beobachtet. Ein antidepressiver Effekt tritt wie bei anderen Antidepressiva mit einer Verzögerung von 2-3 Wochen ein. Alles in allem ist Paroxetin eine attraktive Alternative zu klassischen trizyklischen Antidepressiva und derzeit verfügbaren anderen Serotoninaufnahmehemmern, da es selektiver wirkt und mit Blick auf vital gefährdende Nebenwirkungen sicherer ist.