Abstract
Although the etiology of Alzheimer's disease includes a wide range of dysfunction,
the most essential dysfunction is probably in the mesolimbic acetylcholine (ACh) system.
Three novel approaches to modulating ACh function were considered, somatostatin, serotonin
(5-HT) and modulation of cortical ACh tone through angiotensin II. Concerning somatostatin
there is no correlation between the decrease in somatostatin binding sites in brain
and cholineacetyl-transferase activity suggesting that modulating somatostatin is
not a promising therapeutic approach to Alzheimer's disease. With 5-HT, evidence suggests
that 5-HT receptors (in particular 5HT1A) are located on cholinergic projections and
behavioral evidence suggests 5-HT modulation of memory function. This area could therefore
develop rapidly, particularly in view of the recent discovery of numerous subtypes
of 5-HT receptor. Concerning the third approach, recent evidence has shown that angiotensin
converting enzyme (ACE) inhibitors can facilitate ACh release and also possess cognition
enhancing activity. The possibility was also evoked that drugs such as piracetam might
prevent age-related decreases in ACh receptor density. Concerning trophic factors
(e. g. glutamate-induced neuronal sprouting) most approaches have induced amnesia
but the search for partial glutamate agonists may have potential. Finally, a neuronal
transplant approach was considered but was thought to be very difficult in view of
the global brain shrinkage associated with aging and Alzheimer's disease.
Zusammenfassung
Obwohl die Ätiologie der Alzheimerschen Erkrankung einen weiten Bereich von Dysfunktionen
umfaßt, dürfte die wichtigste Dysfunktion wohl im mesolimbischen Azetylcholinsystem
liegen (ACh). Es wurden drei neue Zugänge zur Modulierung der ACh-Funktion in Erwägung
gezogen: durch Somatostatin, Serotonin (5-HT) und Modulierung des kortikalen ACh-Tonus
mittels Angiotensin II. Was das Somatostatin anbetrifft, so besteht keinerlei Korrelation
zwischen der Abnahme der Somatostatin-Bindungsstellen im Gehirn und der Cholinazetyltransferasen-Aktivität,
die darauf hinweist, daß die Modulation des Somatostatins nicht ein vielversprechender
Versuch sein könnte, die Alzheimersche Erkrankung anzugehen. Hinsichtlich des 5-HT
scheinen die vorliegenden Daten darauf hinzuweisen, daß sich 5-HT-Rezeptoren (insbesondere
5HT1A) auf cholinergischen Projektionen befinden, während die vorliegenden Verhaltenshinweise
eine 5-HT-Modulation der Gedächtnisfunktion andeuten. Auf diesem Gebiet könnten sich
rasche Entwicklungen abzeichnen, zumal in letzter Zeit viele Untertypen des 5HT-Rezeptors
entdeckt worden sind. Was den dritten Weg anbetrifft, haben sich in jüngster Zeit
Beweise dafür ergeben, daß Angiotensinkonversionsenzymhemmer (ACE) die Freisetzung
von ACh begünstigen können und auch eine kognitionsverstärkende Aktivität besitzen.
Es ergaben sich auch Hinweise auf die Möglichkeit, daß Präparate wie Piracetam altersbedingte
Abnahmen der ACh-Rezeptorendichte verhindern könnten. Was die trophischen Faktoren
angeht (z. B. glutamatinduziertes neuronales "Sprossen") so haben die meisten bisher
begangenen Wege Amnesie induziert; die Suche nach partiellen Glutamatantagonisten
könnte jedoch potentiell Erfolg versprechen. Schließlich wurde auch eine neuronale
Transplantation in Erwägung gezogen, aber als sehr schwierig erachtet in Anbetracht
der mit dem Alterungsvorgang und der Alzheimerschen Erkrankung einhergehenden allgemeinen
Schrumpfung des Gehirns.
