Models of Hypoxia and Cerebral Ischemia

Abstract

Most models of hypoxia and ischemia are used for evaluating the metabolic consequences of cerebral insult. They have also been used for inducing cognitive disturbance. The pathological cascade after severe hypoxia or ischemia includes decreased ATP, influx of Ca₂ ⁺and Na⁺ with decrease in intracellular K⁺ leading to depolarization, release of glutamate, noradrenaline and acetylcholine, changes in neuronal plasticity, cell death, and cognitive impairment. Possible pharmacological mechanisms for protecting brain function include blockade of Ca₂ ⁺ influx, inhibition of cell swelling, regulation of membrane potential, inhibition of neurotransmitter release and inhibition of excitatory amino-acid receptors. Among the existing models, many suffer from poor reproducibility and standardization. Two models which are more satisfactory in this respect are global transient ischemia in gerbils induced by bilateral carotid occlusion and focal ischemia in rats induced by occlusion of the middle cerebral artery. Although clear protective effects have been observed in both kinds of model (e.g., with NMDA antagonists, Ca₂ ⁺ antagonists, PAF antagonists) it is frequently difficult to extrapolate these effects to disorders associated with memory impairment.

Zusammenfassung

Die meisten Hypoxie- und Ischämiemodelle werden zur Auswertung der metabolischen Auswirkungen auf den zerebralen Insult ausgewertet. Sie wurden auch zur Auslösung einer kognitiven Störung verwendet. Die pathologische Kaskade nach schwerer Hypoxie bzw. Ischämie schließt eine Verminderung von ATP, Ca₂ ⁺- und Na⁺ -zufuhr sowie eine Verringerung des intrazellulären K⁺ ein, was zu einer Depolarisation, Freisetzung von Glutamat, Noradrenalin und Acetylcholin, Veränderungen der neuronalen Plastizität, Zelltod und kognitiver Einschränkung führt. Mögliche pharmakologische Mechanismen zum Schutz der Gehirnfunktion beinhalten die Blockade der Ca₂ ⁺ -Zufuhr, Hemmung der Zellschwellung, Regelung des Membranpotentials, Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung und Hemmung der exzitatorischen Aminosäurerezeptoren. Unter den bestehenden Modellen haben viele den Nachteil einer schlechten Reproduzierbarkeit und Standardisierung. Zwei Modelle, die in dieser Hinsicht zufriedenstellender sind, sind die globale vorübergehende Ischämie bei Wüstenmäusen induziert durch einen bilateralen Verschluß der Halsschlagader und die fokale Ischämie bei Ratten induziert durch einen Verschluß der mittleren zerebralen Arterie. Obwohl klare Schutzwirkungen bei beiden Modellen beobachtet wurden (z.B. mit NMDA-Antagonisten, Ca₂ ⁺ -Antagonisten, PAF-Antagonisten), ist es häufig schwierig, diese Wirkungen auf Störungen in Verbindung mit einer Erinnerungseinschränkung zu extrapolieren.