Contribution to the Search for Vigilance-indicative EEG Variables Results of a controlled, double-blind study with pyritinol in elderly patients with symptoms of mental dysfunction

Abstract

We used a clinical pharmacological model to test pyritinol versus placebo in patients with mental deficiency and a clinical I diagnosis of beginning chronic brain syndrome. Following a two weeks' washout phase, 50 patients were randomly allocated to two treatment groups of 25 patients each, receiving either 200 mg pyritinol three times daily, or placebo under double-blind conditions. The treatment period lasted 8 weeks. To be included in the study, patients had to have at least 50% subvigil phases in the 15-min EEG resting recording. We define such behaviour as a neurophysiological disturbance of vigilance. Scores in the Benton test were to be 2 points below the expected value, and/or the NAF score was to be above a standard value attained in an old peoples' home (≥ 14).

We used this clinical pharmacological model for an internal validation of our Vigilance Index (VI).

According to our definition, the Vigilance Index should express vigilance in the sense of an optimalization of the neuronal system to enable this system to perform better. The delta^F power and the alpha slow-wave index have been considered as vigilance-indicative variables in the EEG. We believe that vigilance can be better expressed by a multidimensional approach, which takes into accound all EEG elements that express vigilance, such as the replacement of the occipital basic rhythm (e.g. alpha or beta rhythm) into slow waves, the lowering of the dominant occipital frequency (be it an alpha or beta frequency), the anteriorization of the basic rhythm in the occipital field to the frontal region, and the onset of so-called frontal subvigil bursts. Using all these elements, we have established an automatic classification system.

By treating patients with pyritinol and placebo, we could demonstrate that the Vigilance Index was higher after 8 weeks' treatment under the active medication than under placebo. This finding corresponds well with observations of the absolute delta power, which was lower under the active medication than under placebo, and the alpha slow-wave index, which was expectedly higher in the active treatment group. This parallelism remained for the internal validity of the Vigilance Index.

We were nevertheless aware that our model could not serve to verify behavioral effects, since these parameters were subject to a large pre-post change, learning effects and a high interindividual variability. The behavioral ratings were the two self ratings, the NAF score from the Nuremberg Geriatric Inventory (NAI), the subscale "performance oriented activity" from the mood scale of Janke and Debus (EWL-K) and a performance test, the ZVT-G, a trail making test. All these parameters showed consistent tendencies in favour of pyritinol. We therefore believe that, on the basis of these results and the vigilance model, it should be possible to demonstrate pyritinol effects in a clinical trial, and thereby provide further evidence of the validity of our neurophysiologically determined concept of vigilance.

Zusammenfassung

Mit der vorliegenden Arbeit wollen wir einen Beitrag leisten, um aus dem quantifizierten Elektroenzephalogramm Variablen zu gewinnen, die indikativ für Vigilanz im Sinne einer Optimierung der Leistungsfähigkeit des neuronalen Systems sind. Als Modell haben wir eine Phase-Il-Prüfung an 2 times; 25 Patienten gewählt mit der klinischen Diagnose eines beginnenden hirnorganischen Syndroms und einer neurophysiologisch definierten Vigilanzstörung. Die Patienten wurden 8 Wochen lang mit 3 × 200 mg Pyritinol oder Plazebo behandelt. In einer kontrollierten Doppelblindprüfung wurden sie den Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet. Sie mußten in einer 15minütigen Ruhe-EEG-Ableitung 50% subvigile Phasen aufweisen. Ein solches Verhalten definieren wir als neurophysiologische Vigilanzstörung. Im Benton-Test mußten sie um zwei Punkte unter dem Erwartungswert und/oder im NAF-Score über der in einem Altenheim ermittelten Norm liegen (≥ 14). Neben den klassischen Variablen, die als vigilanzindikativ gelten, wie z.B. die absolute Delta-Power im Bereich 1,5 bis 6,0 Hz und dem Alpha-Slow-Wave-Index (ASI), haben wir hier das von uns entwickelte automatische Vigilanzklassifikationssystem angewandt, das im Vigilanzindex (VI) seinen Ausdruck findet. Der Vigilanzindex wurde aufgrund der bekannten Phänomene im EEG definiert, die eine Vigilanzminderung ausdrücken. Diese Phänomene sind:

Zerfall des okzipitalen Rhythmus zu langsameren Freqenzen hin, Verlangsamung der dominanten okzipitalen Frequenz unabhängig davon, ob es sich um einen Alpha- oder Beta-Grundrhythmus handelt, alpha-Anteriorisierung bis in den Frontalbereich und das Auftreten schneller frontaler subvigiler Beta-Wellen.

Wir glauben, daß der Vigilanzindex das neurophysiologisch definierte und im EEG erkennbare Vigilanzverhalten besser repräsentiert als nur einzelne Zielvariablen.

In der vorliegenden Untersuchung konnten wir zeigen, daß sich der Vigilanzindex nach achtwöchiger Therapie mit 600 mg Pyritinol von Plazebo unterscheidet. Erwartungsgemäß ist der Vigilanzindex höher. Dieses Ergebnis geht konform mit klassischen vigilanzindikativen EEG-Variablen, wie der absoluten Delta-Power, die unter Pyritinol niedriger ist als unter Plazebo, und dem Alpha-Slow-Wave-Index (ASI), der erwartungsgemäß unter Pyritinol höher ist.

In der vorliegenden Untersuchung ging es lediglich um die interne Validierung des Vigilanzindex am Beispiel der Prüfung von Pyritinol. Eine externe Validierung konnten wir in dieser Prüfung nicht vornehmen, da wir annehmen, daß man mit 2 × 25 Patienten auf der Verhaltensebene wegen der erheblichen prä/post-Effekte in diesen Variablen und deren hoher individueller Variabilität Pyritinolwirkungen noch nicht darstellen kann. Trotzdem haben wir die Ergebnisse auf der Verhaltenseben als Begleitvariablen betrachtet. Sowohl im NAF-Score als auch im Zahlenverbindungstest, geriatrische Form (ZVT-G), und im Faktor "Ieistungsbezogene Aktivität" aus der Eigenschaftswörterliste von Janke und Debus (EWL-K) zeigen sich konsistente Trends zu Gunsten von Pyritinol. Wir nehmen deshalb an, daß sich in einer kontrollierten klinischen Phase-III-Prüfung auf der Basis der Vigilanztheorie Effekte für Pyritinol darstellen lassen müßten.