Abstract
Our work has focused on the genetic determinants of primary affective disorders and
the genetic mechanisms involved in the psychopharmacological treatment of these disorders.
We have reported morbidity risk data in manic-depressive (bipolar) and depressive
(unipolar) patients and tested various computerized mathematical models of inheritance
of affective illness. We have demonstrated close linkage between color blindness and
bipolar manic-depressive illness and the absence of such linkage in unipolar illness.
Our linkage and family studies demonstrate genetic heterogeneity in bipolar illness,
with one form of the illness being transmitted through an X-linked dominant gene.
We have recently confirmed the X-linked pattern of inheritance of bipolar illness
by demonstrating close linkage between this psychosis and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase
Deficiency, a genetic marker located on the X-chromosome, in close linkage to the
color blind loci. We have also published the first report of an adoption study in
bipolar manic-depressive illness. The results strongly support the importance of genetic
factors in the transmission of this disorder.
Circadian studies of plasma pituitary (prolactine, TSH) and pineal (melatonin) hormones
in affectivelly ill patients show striking alterations in the 24-hour secretory pattern
of these hormones with specific differences between unipolar and bipolar illness.
We have also demonstrated in family and twin studies that plasma activity of Dopamine-Beta-Hydroxylase
(DBH) is mainly determined by genetic factors and that there is a circadian rhythm
for plasma DBH activity in normal subjects. Specific alterations of 24-hour plasma
DBH activity were evidenced in manic-depressive patients, providing a promising objective
biological indicator of endogenous depression.
Another major research area we have worked on, is the study of pharmacogenetic factors
in the treatment of affective disorders. We have shown in family and twin studies
that there is a relationship between familial genetic background and lithium prophylaxis,
thus making it possible to use this genetic factor as a predictor of long term lithium
prophylaxis. We have also reported twin data demonstrating the importance of genetic
factors in the transport of lithium ion across the red blood cell membrane in manic-depressive
twins. Our data show hyper-lithium accumulation in erythrocytes of manic-depressive
patients with a familial segregation of affective illness, suggesting the presence
of a membrane anomaly in these families.
Zusammenfassung
Die Arbeit des Verfassers konzentrierte sich auf die genetischen Determinanten primärer
manisch-depressiver Erkrankungen und auf die bei der psychopharmakologischen Behandlung
beteiligten genetischen Mechanismen. Es wurden die Morbiditätsrisikodaten bei manisch-depressiv
(bipolar) und depressiv (unipolar) erkrankten Patienten untersucht und die verschiedenen
computerisierten mathematischen Modelle der Vererbung der manisch-depressiven Erkrankung
einer Prüfung unterzogen. Es wurde eine enge Verbindung zwischen Farbenblindheit und
bipolarer manisch-depressiver Erkrankung festgestellt, sowie das Fehlen einer solchen
Verbindung bei unipolarer Erkrankung.
Die Untersuchung dieser Verbindungen und der familiären Vererbbarkeit zeigte eine
genetische Heterogenität bei bipolaren Erkrankungen, wobei eine Art der Erkrankung
durch ein X-chromosomal gebundenes dominantes Gen übertragen wird.
Der Verfasser konnte kürzlich die X-chromosomal-gebundene Vererbbarkeit der bipolaren
Erkrankung bestätigen, indem er die enge Verbindung zwischen dieser Psychose und dem
Mangel an Glukose-6-Phosphatdehydrogenase beweisen konnte, einem auf dem X-Chromosóm
lokalisierten Genmerkmal, welches eng mit der Farbenblindheitslokalisierung verknüpft
ist. Er veröffentlichte auch den ersten Bericht über eine Adoptionsstudie bei bipolarer
manisch-depressiver Erkrankung. Die Ergebnisse betonen die Wichtigkeit der Genfaktoren
bei der Vererbung dieser Erkrankung.
Zirkadiane Studien der Plasma-Hypophysenhormone (Prolaktin, TSH) und der Plasma-Pinealhormone
(Melatonin) in manisch-depressiven Patienten zeigen deutliche Veränderungen des 24stündigen
Sekretionsrhythmus dieser Hormone mit spezifischen Unterschieden zwischen unipolar
und bipolar erkrankten Patienten.
In Studien an Familien und Zwillingen wurde ebenfalls gezeigt, daß die Plasma-Aktivität
von Dopamin-Betahydroxylase (DBH) hauptsächlich durch genetische Faktoren bestimmt
wird und daß bei Gesunden ein zirkadianer Rhythmus der Plasma-DBH-Aktivität besteht.
Spezifische Veränderungen der 24stündigen Plasma-DBH-Aktivität zeigten sich bei manisch-depressiven
Patienten als vielversprechender objektiver biologischer Indikator einer endogenen
Depression.
Ein weiteres Hauptgebiet, das vom Verfasser erforscht wurde, betrifft die Untersuchung
der pharmakogenetischen Faktoren bei der Behandlung manisch-depressiver Erkrankungen.
In Familien- und Zwillingsstudien wurde gezeigt, daß zwischen dem familiären genetischen
,,Background" und der Lithiumprophylaxe eine Beziehung besteht. Es ist demnach möglich,
diesen genetischen Faktor zur Voraussage langfristiger Lithiumprophylaxe heranzuziehen.
Es werden auch Daten von Zwillingen mitgeteilt, die die Wichtigkeit der genetischen
Faktoren für den Transport des Lithiumions durch die Zellmembran der roten Blutkörperchen
bei manisch-depressiven Zwillingen hervorheben. Die experimentellen Daten des Verfassers
zeigen eine Hyperlithiumakkumulation in den Erythrozyten manisch-depressiver Patienten
mit familiärer Segregation manisch-depressiver Erkrankung, was auf das Vorhandensein
einer Membrananomalie in solchen Familien hinzuweisen scheint.
