Abstract
A number of circadian rhythms (e.g. body temperature, REM sleep, cortisol) appear
to be abnormally phase-advanced in depression. Partial sleep deprivation in the second
half of the night and phase-advance of the sleep-wake cycle induce temporary clinical
remission: these experiments indicate that abnormally advanced rhythms are not merely
an epiphenomenon but play an important role in the pathogenesis of depression. They
lead to the hypothesis that depression occurs in susceptible individuals when a sleep-sensitive
phase of the circadian system becomes advanced from the first hours of waking into
the last hours of sleep and interacts with sleep to cause depression.
At the switch out of depression into mania, many patients spontaneously experience
one or more consecutive 48-hour sleep-wake cycles. A parallel can be drawn to experimental
simulation of a 48-hour sleep-wake cycle with one night's total sleep deprivation,
which is known to switch patients out of depression, sometimes into mania. Similar
circabidian sleep-wake cycles occur in normal persons under conditions of isolation
from external time cues.
Antidepressant drugs such as lithium, a MAOI, and a tricyclic, delay the phase and
lengthen the period of circadian rhythms. MAOI and tricyclic drugs also promote dissociation
of oscillatory components of the circadian system, which is compatible with their
capacity to precipitate mania. These antidepressants appear to selectively modulate
the frequency of the postulated circadian pacemaker in the suprachiasmatic nucleus
and not other brain structures.
The implications for therapy are:
- rapidly cycling manic-depressive patients should not be treated with conventional
antidepressants but with lithium alone. Some lithium non-responders have been successfully
treated with very low doses of a new MAOI, clorgyline.
- appropriate timing of antidepressant drug administration (e.g. as an auxiliary exogenous
zeitgeber at midnight) may accelerate response.
- direct manipulation of the circadian system by sleep schedule shifts or bright white
light may lead to new non-pharmacological antidepressant treatment modalities.
Zusammenfassung
Verschiedene zirkadiane Rhythmen (z.B. Körpertemperatur, REM-Schlaf, Cortisol) scheinen
bei Depressiven phasen-vorverschoben zu sein. Partieller Schlafentzug in der zweiten
Hälfte der Nacht und Phasen-Vorverschiebung des Schlaf-Wach-Zyklus bewirken beide
eine kurzfristige klinische Besserung: Diese Experimente zeigen, daß vorverschobene
Rhythmen nicht nur ein Epiphenomen darstellen, sondern daß sie auch eine wichtige
Rolle bei der Pathogenese der Depression spielen. Es läßt sich davon die Hypothese
ableiten, daß,bei disponierten Individuen, Depressionen dann auftreten, wenn eine
schlafempfindliche Phase des zirkadianen Systems sich vorverschiebt - und zwar so,
daß die ersten Wachstunden zu den letzten Schlafstunden werden - und durch die Wechselwirkung
mit dem Schlaf die Depression auslöst.
Beim Umkippen der Depression in die Manie erleben viele Patienten spontan einen oder
mehrere aufeinanderfolgende 48- Std. Schlaf-Wach Zyklen. Eine Parallelle dazu stellt
die experimentelle Simulation eines 48-Std.-Schlaf-Wach-Zyklus durch eine Nacht totalen
Schlafentzugs dar, der bekanntlich die Patienten aus der Depression und bei manchen
in die Manie führt. Gleiche zirkabidiane Schlaf-Wach-Zyklen können bei gesunden Personen
vorkommen, wenn sie in Isolation und frei von externen Zeitgebern leben.
Pharmaka wie Lithium, MAOH und Trizyklika verschieben die Phase nach und verlängern
die Periode zirkadianer Rhythmen. MAOH und trizyklisch Antidepressiva bewirken zudem
eine Dissoziation verschiedener oszillatorischer Komponenten des zirkadianen Systems,
was mit ihrer Kapazität eine Manie auszulösen in Übereinstimmung steht. Solche Antidepressiva
scheinen selektiv die Frequenz des postulierten zirkadianen Pacemaker im Nucleus Suprachiasmaticus
- und nicht in anderen Hirnstrukturen - zu modulieren.
Es ergeben sich folgende Konsequenzen für die Therapie:
- manisch-depressive Patienten mit rasch wechselnden Zyklen sollten nicht mit Antidepressiva
behandelt werden, sondern ausschließlich mit Lithium.
Von den Lithium-Nicht-Respondern wurden einige erfolgreich mit sehr niedrigen Dosen
des neuen MAOH Clorgyline behandelt.
- Durch Applikation der Antidepressiva zur passenden Zeit (z.B. um Mitternacht was
einer zusätzlichen Zeitgeberfunktion gleich kommt) könnte der Wirkungseintritt beschleunigt
werden.
- Direkte Manipulation des zirkadianen Systems durch Verschiebung der Schlafzeit oder
durch starkes Licht öffnet neue Wege für nicht-pharmakologische antidepressive Therapiestrategien.