Abstract
Temperature elevation for a few degrees (°C) increases significantly the cytotoxicity
of several antineoplastic drugs under experimental conditions. An isolated elevation
of the tumour temperature, which is possible since a few years, might be able to improve
local tumour control without increasing the systemic toxicity. This study was performed
to examine the feasibility of regional hyperthermia with systemic chemotherapy in
pediatric patients. The special interests were the level of temperatures that could
be achieved as well as the degree of toxicity and undesired side effects. Furthermore
there was some hope to attain local tumour control in cases with very poor prognosis.
34 patients up to 18 years were treated in Munich and Essen until the end of 1992.
21 suffered of local relapse, in 11 cases it was the 2nd up to the 7th relapse. In
another 11 cases the indication for the combined treatment was tumour progress or
non-response to previous therapy. 33 patients were pretreated by aggressive chemotherapy,
20 patients had received radiotherapy before. In 28 cases the tumour was located in
the pelvis. The heating device that we use is commercially available. It is based
on external electromagnetic radiation which induces heat by absorption within the
tissue. Since the temperature distribution inside the tumours is very heterogenous
thermometry is necessary which can only be performed invasively. For this sake we
use closed tip catheters which are inserted into the tumour by puncture or surgically.
The catheters remain in place for the whole treatment duration of several weeks. Chemotherapy
was performed in treatment cycles (3.4/ patient) mainly using etoposide, ifosfamide,
and carboplatin. On the 1st and 4th day of 4 to 5 day courses hyperthermia was performed
for 60 minutes simultaneously to drug administration. The tumour temperatures that
we achieved by this method were within the range where significant enhancement of
drug cytotoxicity was shown in preclinical studies. Complications were: 2 superficial
burns (grade II), 2 systemic complications due to whole body hyperthermia under general
anaesthesia. In 2 of these cases a treatment delay was necessary. We did not observe
deep infections of the thermometry catheters. One patient died during a long lasting
bone marrow aplasia. Treatment results are difficult to interprete for this heterogenous
group of patients with prognostically unfavourable conditions which were intensively
treated before and after hyperthermia treatment. However, in 5 cases the tumours were
completely necrotic. 20% of all patients achieved complete remission for more than
a year mainly by subsequent surgery. 7 patients are in complete remission for up to
64 months. We conclude that the method is feasable since the temperatures are satisfactory
and complications are tolerable. Therefore phase II clinical studies should be performed
for regional hyperthermia with systemic chemotherapy in pediatric patients with unfavourable
prognosis.
Zusammenfassung
Temperaturerhöhung um wenige Grade führt unter verschiedenen experimentellen Bedingungen
zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung zytotoxischer Substanzen. Eine isolierte Überwärmung
der Tumorregion, die seit einigen Jahren klinisch möglich ist, soll bei systemischer
Chemotherapie die lokale Tumorkontrolle verbessern, ohne die systemische Toxizität
zu erhöhen. Die vorliegende Untersuchung wurde mit dem Ziel unternommen, die Durchführbarkeit
der regionalen Hyperthermiebehandlung mit systemischer Chemotherapie bei Kindern und
Jugendlichen zu prüfen. Dabei interessierten insbesondere die Höhe der erreichbaren
Temperaturen und die Rate unerwünschter Nebenwirkungen und Komplikationen, aber auch
die Hoffnung, in prognostisch ungünstigen Fällen eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen.
Bei der Behandlung von 34 Patienten bis zum Alter von 18 Jahren in München und Essen
bis Ende 1992 konnte gezeigt werden, daß Tumortemperaturen klinisch erreichbar sind,
die experimentell eine deutliche Wirkungsverstärkung der eingesetzten Medikamente
bewirken. Es wurde ein kommerziell erhältliches Behandlungssystem zur Wärmeinduktion
von außen durch elektromagnetische Strahlung benutzt. Dabei wurden wertvolle Erfahrungen
mit den besonderen Anforderungen der Methode bei pädiatrischen Patienten gemacht.
Die Komplikationsrate ist bei den intensiv vorbehandelten Patienten, verglichen mit
konventionellen Therapieformen, vertretbar gering. Der Therapieerfolg ist angesichts
der Heterogenität der Patientengruppe schwer zu beurteilen. In einigen Fällen konnte
ein beeindruckendes histologisches Ansprechen erzielt werden. In Kombination mit chirurgischen
und strahlentherapeutischen Maßnahmen wurden in 20% der Fälle Remissionen mit einer
Dauer von über einem Jahr erreicht, die z.T. lange anhalten. Diese Ergebnisse werden
als Grundlage für die Durchführung von Phase II-Studien angesehen.
