Zusammenfassung
Trotz großer Fortschritte bei der Therapie des Mammakarzinoms, ist die Prognose im
metastasierten Stadium der Erkrankung weiterhin eingeschränkt. Es besteht daher nach
wie vor ein dringender Bedarf an ergänzenden therapeutischen Strategien zur Behandlung
des Brustkrebses. Ein innovativer Therapieansatz ist die onkolytische Virotherapie.
Ihr Wirkmechanismus beruht auf selektiver Infektion und anschließender Zerstörung
von Tumorzellen durch zellytische Viren. Als virales Agenz haben sich konditional
replizierende Adenoviren bewährt. Bei systemischer Gabe dieser Viren ist die Selektivität
und Effizienz der Infektion von Tumorzellen jedoch noch nicht optimal. Wir vermuteten,
dass sich der Effizienzgrad der Virotherapie durch eine gezielte Freisetzung der onkolytischen
Viren im Tumorgebiet steigern lässt. Basierend auf Untersuchungen, die zeigten, dass
sich systemisch verabreichte humane mesenchymale Stammzellen gezielt in Tumorgewebe
ansiedeln um sich dort zu Stromazellen umzuwandeln, untersuchten wir die Möglichkeit
solche Stammzellen als Carrierzellen für eine gezielte Freisetzung onkolytischer Viren
im Tumorgebiet zu nutzen. In einem Xenograft-Modell mit immuninkompetenten Mäusen
wurden Lungenmetastasen der Mammakarzinom-Zelllinie MB‐MDA‐231 erzeugt, an denen die
Effekte von systemisch verabreichten, mit konditional replizierenden Adenoviren beladenen
Stammzellen mit der konventionellen Gabe von konditional replizierenden Adenoviren
alleine verglichen wurde. Es zeigte sich, dass sich die mit Viren beladenen humanen
mesenchymalen Stammzellen gezielt im Tumor ansiedeln und bei den so behandelten Mäusen
zu einem reduzierten Tumorwachstum und einem verlängerten Überleben, im Vergleich
zu den lediglich mit konditional replizierenden Adenoviren ohne Stammzellen, behandelten
Mäusen, führten. Wir schlossen daraus, dass die Nutzung von humanen mesenchymalen
Stammzellen als Vehikel für konditional replizierende Adenoviren zu einer selektiv
erhöhten Viruskonzentration im Tumorgebiet führt und es daraus folgend zu einer effizienteren
Infektion und Zerstörung der Tumorzellen kommt.
Abstract
Despite advances in therapy, metastatic breast carcinoma maintains a disappointing
5-year survival rate of 20.4 %. Hence, there is a need for alternative and complementary
therapeutic strategies. In this regard oncolytic virotherapy is a promising approach
that uses mainly conditionally replicative viruses (CRAds) to selectively kill tumor
cells by exploiting the lytic property of virus replication. Adenovirus-based vectors
have emerged as leading candidates for in vivo virotherapy. However intravenously
injected CRAds have shown only limited antitumor efficacy due mainly to low viral
infectivity and insufficient viral delivery to the sites of tumor. Based on recent
findings that systemically administered human mesenchymal stem cells (hMSCs) home
to breast cancer metastasis of the lung, our investigation assesses the possibility
of using hMSCs as cellular virus carriers to pulmonary metastases of breast cancer.
HMSCs were transduced with CRAds. In a SCID mouse xenograft model we established breast
cancer pulmonary metastatic disease to examine the effects of intravenously injected
CRAd-loaded hMSCs versus CRAds alone. In mice treated with CRAd-loaded hMSCs the transduced
stem cells homed to the metastatic lesions and led to reduced tumorgrowth and extended
survival compared to mice treated with CRAds alone. We concluded that systemically
administered hMSCs transduced with CRAds have the ability to home in on and kill metastatic
breast cancer cells; these findings validate the feasibility of using hMSCs as cellular
vehicles for the targeted therapy of metastatic breast cancer with CRAds.
Schlüsselwörter
Metastasiertes Mammakarzinom - Virotherapie - Stammzellen - Gentherapie - konditional
replizierende Adenoviren
Key words
Metastatic breast carcinoma - virotherapy - stem cells - gene therapy - conditionally
replicating adenovirus
Literatur
mstoff@uab.edu
