Stammzellen als zelluläre Vehikel virotherapeutischer Agenzien beim metastasierten Mammakarzinom

Zusammenfassung

Trotz großer Fortschritte bei der Therapie des Mammakarzinoms, ist die Prognose im metastasierten Stadium der Erkrankung weiterhin eingeschränkt. Es besteht daher nach wie vor ein dringender Bedarf an ergänzenden therapeutischen Strategien zur Behandlung des Brustkrebses. Ein innovativer Therapieansatz ist die onkolytische Virotherapie. Ihr Wirkmechanismus beruht auf selektiver Infektion und anschließender Zerstörung von Tumorzellen durch zellytische Viren. Als virales Agenz haben sich konditional replizierende Adenoviren bewährt. Bei systemischer Gabe dieser Viren ist die Selektivität und Effizienz der Infektion von Tumorzellen jedoch noch nicht optimal. Wir vermuteten, dass sich der Effizienzgrad der Virotherapie durch eine gezielte Freisetzung der onkolytischen Viren im Tumorgebiet steigern lässt. Basierend auf Untersuchungen, die zeigten, dass sich systemisch verabreichte humane mesenchymale Stammzellen gezielt in Tumorgewebe ansiedeln um sich dort zu Stromazellen umzuwandeln, untersuchten wir die Möglichkeit solche Stammzellen als Carrierzellen für eine gezielte Freisetzung onkolytischer Viren im Tumorgebiet zu nutzen. In einem Xenograft-Modell mit immuninkompetenten Mäusen wurden Lungenmetastasen der Mammakarzinom-Zelllinie MB‐MDA‐231 erzeugt, an denen die Effekte von systemisch verabreichten, mit konditional replizierenden Adenoviren beladenen Stammzellen mit der konventionellen Gabe von konditional replizierenden Adenoviren alleine verglichen wurde. Es zeigte sich, dass sich die mit Viren beladenen humanen mesenchymalen Stammzellen gezielt im Tumor ansiedeln und bei den so behandelten Mäusen zu einem reduzierten Tumorwachstum und einem verlängerten Überleben, im Vergleich zu den lediglich mit konditional replizierenden Adenoviren ohne Stammzellen, behandelten Mäusen, führten. Wir schlossen daraus, dass die Nutzung von humanen mesenchymalen Stammzellen als Vehikel für konditional replizierende Adenoviren zu einer selektiv erhöhten Viruskonzentration im Tumorgebiet führt und es daraus folgend zu einer effizienteren Infektion und Zerstörung der Tumorzellen kommt.

Abstract

Despite advances in therapy, metastatic breast carcinoma maintains a disappointing 5-year survival rate of 20.4 %. Hence, there is a need for alternative and complementary therapeutic strategies. In this regard oncolytic virotherapy is a promising approach that uses mainly conditionally replicative viruses (CRAds) to selectively kill tumor cells by exploiting the lytic property of virus replication. Adenovirus-based vectors have emerged as leading candidates for in vivo virotherapy. However intravenously injected CRAds have shown only limited antitumor efficacy due mainly to low viral infectivity and insufficient viral delivery to the sites of tumor. Based on recent findings that systemically administered human mesenchymal stem cells (hMSCs) home to breast cancer metastasis of the lung, our investigation assesses the possibility of using hMSCs as cellular virus carriers to pulmonary metastases of breast cancer. HMSCs were transduced with CRAds. In a SCID mouse xenograft model we established breast cancer pulmonary metastatic disease to examine the effects of intravenously injected CRAd-loaded hMSCs versus CRAds alone. In mice treated with CRAd-loaded hMSCs the transduced stem cells homed to the metastatic lesions and led to reduced tumorgrowth and extended survival compared to mice treated with CRAds alone. We concluded that systemically administered hMSCs transduced with CRAds have the ability to home in on and kill metastatic breast cancer cells; these findings validate the feasibility of using hMSCs as cellular vehicles for the targeted therapy of metastatic breast cancer with CRAds.

Schlüsselwörter

Metastasiertes Mammakarzinom - Virotherapie - Stammzellen - Gentherapie - konditional replizierende Adenoviren

Key words

Metastatic breast carcinoma - virotherapy - stem cells - gene therapy - conditionally replicating adenovirus

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