Regulation von RhoA durch GDI: Bedeutung für die gestörte Aktivierbarkeit RhoA-abhängiger Kontraktionskaskaden bei extrahepatischer Vasodilatation bei Leberzirrhose

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose führt ein vermindertes Ansprechen gegenüber Vasokonstriktoren zu einer extrahepatischen Vasodilatation. Dies trägt zur portalen Hypertension bei. Die ausbleibende Aktivierung kontraktiler Signalwege besteht u.a. auf Grund einer Verminderung der Vasokonstriktoren-stimulierten RhoA-Aktivierung in solchen Gefäßen (Gastroenterology2006;130(3): 838–54). In Gefäßen aktiviert RhoA unter normalen Umständen die Rho-Kinase, was zur Vasokontraktion führt. GDI (GTPase dissociation inhibitor) ist ein RhoA-regulierendes Protein, welches inaktives RhoA über Bindung von dessen Lipidankern im Cytosol gebunden hält. Für die RhoA-Aktivierung ist dagegen eine Interaktion der Lipidanker mit der Cytoplasma-Membran erforderlich. Hier untersuchten wir die Expression von GDI und die GDI/RhoA-Interaktion in extrahepatischen Gefäßen zirrhotischer Ratten und Patienten. Methoden: In Ratten wurde eine sekundär biliäre Leberzirrhose durch Gallengangsligatur induziert (BDL Ratten). Proben der Arteria hepatica von Organ-Spendern (nicht-zirrhotisch) und –Empfängern (Zirrhotiker) wurden bei Lebertransplantationen gewonnen. Die GDI-Expression wurde über Western-Blot-Analyse untersucht. Die Interaktion zwischen RhoA und GDI wurde in Co-Immunopräzipitations-Experimenten mit Protein A-gekoppelten Sepharose-Beads untersucht. Ergebnisse: Zwischen sham-operierten und BDL Ratten bestanden keine Unterschiede in der aortalen GDI-Expression. Auch zwischen nicht-zirrhotischen Patienten und Zirrhotikern bestanden keine Unterschiede in der GDI-Expression der A. hepatica. Ebenso war die Bindung von GDI an RhoA sowohl in Aorten von BDL Ratten, als auch in der A. hepatica unverändert verglichen zu nicht-zirrhotischen Kontrollen. Diskussion: Die defekte RhoA-Aktivierbarkeit in hypokontraktilen Gefäßen von zirrhotischen BDL Ratten und Patienten mit Leberzirrhose besteht nicht auf Grund einer abnormalen GDI-Regulation.