Der Urotensin II Rezeptorantagonist Palosuran senkt den Pfortaderdruck und verbessert die renale Funktion in zirrhotischen Ratten mit Aszites

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose führen portale Hypertension and arterielle Hypotension zu Komplikationen wie Varizenblutung und Nierenversagen. Urotensin II (U II) ist ein potenter Vasokonstriktor großer Gefäße, aber ein Vasodilatator des mesenterialen Gefäßbettes. Ferner ist bekannt, dass U II die glomeruläre Filtrationsrate senkt und die Natriumreabsorption erhöht. Wir zeigten, dass U II-Spiegel bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht sind. Diese erhöhte U II-Spiegel korrelieren positiv mit dem Pfortaderdruck (PP) und negativ mit dem mittleren arteriellen Druck (MAD) (J Hepatol 2002; 37: 767–772). Palosuran ist ein spezifischer Antagonist des U II-Rezeptors. Wir untersuchten den Effekt dieses Antagonisten auf die Hämodynamik und Nierenfunktion zirrhotischer Ratten mit Aszites.

Methoden: MAD und PP wurden invasiv in zirrhotischen gallengangsligierten (BDL) und sham-operierten Ratten gemessen. Regionale Flüße wurden mit der Farbmikrosphärentechnik gemessen. MAD, PP und regionale Hämodynamik wurden bei BDL-Ratten nach Palosuranbehandlung (Actelion, 30mg/kg*d p.o.; drei Tage) vier Wochen nach der Gallengangsligatur gemessen. Mittels metabolischen Käffigen wurde die Nierenfunktion gemessen.

Results: Palosuran senkte den Pfortaderdruck in BDL Ratten (BDL: 19,3±3,4; BDL+Palosuran: 14,7±1,9; p<0,05) ohne den MAD zu beeinflussen (BDL: 97±13; BDL+Palosuran: 93±17). Die Senkung des PP wurde verursacht durch eine Reduktion des splanchnischen Blutflusses und eine Erhöhung des splanchnischen Gefäßwiderstandes (BDL: 11,2±3,9 mmHg*min*100g/ml; BDL+Palosuran: 16,2±4 mmHg*min*100g/ml; p<0,05). Ferner wurde durch die Palosuranbehandlung der renale Blutfluss (BDL: 2,6±1ml/min*100g; BDL+Palosuran: 5,2±2ml/min*100g; p<0,05), sowie die Kreatininclearance (BDL: 1,08±0,09ml/min; BDL+Palosuran: 1,39±0,1ml/min) und Diurese (BDL: 25±2,9ml/d; BDL+Palosuran: 35±3,3ml/d) signifikant gesteigert.

Diskussion: Die orale Behandlung zirrhotischer Ratten mit dem U II-Rezeptor-Antagonisten Palosuran senkt den PP durch Erhöhung des splanchnischen Gefäßwiderstandes, ohne den MAD zu beeinflussen. Ferner wurde die Nierenfunktion dieser Ratten verbessert. Palosuran könnte eine therapeutische Option in der Behandlung der Leberzirrhose mit portaler Hypertension darstellen.