Therapeutische Inhibition von IKKβ/IKK2 schützt vor experimentell induzierter Steatohepatitis

Der Transkriptionsfaktor NF-κB ist im Cytoplasma inaktiv, wenn es an I-κB gebunden ist. Nach Stimulation des IKK-Komplexes phosphoryliert dieser I-κB, dieser verursacht die Aktivierung von NF-kB im Nucleus.

Der IKK-Komplex besteht aus zwei katalytischen Untereinheiten (IKK₁, IKK₂) sowie einer regulatorischen Untereinheit (Nemo). IKK2 spielt eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der einfachen nicht-alkoholischen Lebersteatose (NASH) verusacht durch Insulinresistenz. Hepatocyten spezifische Deletion von IKK2 verbessert die Glukosetoleranz; eine myeloid-spezifische IKK2-Spaltung Fettleibigkeit induziert Insulinresistenz.

Ziel dieser Studie war, die Rolle von IKK2 während der Kohlenhydrat-induzierten Lebersteatose zu klären.

B6/C57 Mäusen wurde für die Dauer von 4 Wochen eine kohlenhydratreiche Diät (HSD) verabreicht. Parallel bekamen die Tiere entweder einen IKK2- Inhibitor (AS602268, IKK2i) oder Lösungsmittel (Kontrollgruppe) tägliche durch i.p. Injektion appliziert. IKK2i behandelte Mäuse nahmen signifikant weniger an Gewicht zu als die Kontrolltiere und zeigten geringere Blutzuckerwerte. Kontrollmäuse zeigten eine micro- bzw. mediovaskuläre Steatose während inhibitor-behandelte Mäuse kaum Fetteinlagerungen in der Leber zeigten.

Leberapoptose, entzündliche Cytokine und oxidativer Stress sind die hauptsächlichen Mediatoren für die Entwicklung von NASH aus einer Steatose. Kontrolltiere zeigten signifikant höhere Apoptose sowie eine höhere Expression von IL–6 und TNF als entsprechende IKKi-behandelte Tiere.

HSD induzierte oxidativen Stress in Kontrollmäusen was durch eine signifikant erhöhte Regulation von MnSOD und des Katalaseexpressionslevel gezeigt wurde. In Übereinstimmung mit diesen Daten wurde in Kontrollmäusen eine deutliche Hochregulation des mitochondrialen Cytochrom P450 2E1 (CyP2E1) beobachtet. PPARα reguliert den Fettmetabolismus in Muskel und Leber sowie die Glukosehomeostase. Wie erwartet waren die PPARα Level in IKK2i Mäusen signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Folglich waren die mitochondriale Lipid-β-oxidation sowie die PPARα Zielgene Acetyl-CoA-oxidase und CPT–1 im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich hochreguliert.

Unsere Daten zeigen, dass der IKK2-Inhibitor AS602868 präsentiert einen neuen therapeutischen Ansatz, um der diätisch induzierten Insulinresistenz und der Entwicklung von NASH entgegenzuwirken.