Die Aktivierung des IL–6-gp130-STAT Signalwegs während der Leberregeneration ist protektiv und steuert die Proliferation der Hepatozyten

Die IL–6-vermittelte Signaltransduktion über gp130 spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen der Leber. Intrazellulär aktiviert gp130 vor allem die beiden Signalwege JAK/STAT und Ras/MAPK. Durch unsere früheren Experimente konnten wir zeigen, dass gp130-abhängigen Signalwegen ein protektiver Effekt während der Leberregeneration zukommt. Daher nutzten wir jetzt hepatozyten-spezifisch modifizierte Mauslinien, um die Rolle von gp130 genauer zu charakterisieren. Die verwendeten Mauslinien weisen selektiv eine Defizienz für gp130-Ras (hepaΔgp130-RAS), gp130-STAT (hepaΔgp130-STAT) oder beide Signalwege (hepaΔgp130) in Hepatozyten auf. Als Kontrolle dienten Tiere, in denen beide Signalwege aktiv sind.

Durch den Nachweis der BrdU-Inkorporation, der Expression der Cykline E1, E2 und A sowie der CDK2 Aktivität konnten wir zeigen, dass alle modifizierten gp130 Stämme im Vergleich zu Kontrollen eine vergleichbare Regenerationsrate aufweisen, allerdings das Proliferationsmaximum in hepaΔgp130-RAS Mäusen signifikant verschoben ist.

In weiteren Experimenten führten wir in den Mäusen parallel partielle Hepatektomien (PH) und LPS-Stimulationsexperimente durch. Hierdurch wurde in allen Tieren das Maximum der Regeneration signifikant verzögert und zusätzlich zeigten Tiere mit einer fehlenden Aktivierung des STAT Signalwegs (hepaΔgp130, hepaΔgp130-STAT) eine Reduktion des Proliferationsniveaus auf 50% im Vergleich zu den Kontrolltieren. Diese Daten wurden durch die Bestimmung der oben genannten Zellzyklusmarker erhoben. Die STAT–3 Aktivierung, Akut-Phase-Antwort und Expression des negativen Regulators der STAT Signalvermittlung SOCS3 (suppressor of cytokine signalling) wurde in Kontrolltieren durch die LPS Stimulation nicht verändert und war in hepaΔgp130 Tieren nicht nachweisbar. Jedoch war dieser Effekt in hepaΔgp130-RAS Mäusen dramatisch verstärkt und in hepaΔgp130-STAT Tieren reduziert. Der weiterhin nachweisbare Effekt in hepaΔgp130-STAT Mäusen konnte durch eine deutliche, selektive Induktion von Oncostatin M in den Tieren erklärt werden.Unsere Daten zeigen eine essentielle protektive Rolle des IL6/gp130-Stat3-abhängigen Signalwegs für die Regeneration der Leber nach partieller Hepatektomie, wobei durch die zeitliche Koordination der STAT-Aktivierung über den IL–6/gp130-Ras Signalweg der Zeitpunkt des Proliferationsmaximums zusätzlich beeinflusst wird.