Z Gastroenterol 2007; 45 - A2_15
DOI: 10.1055/s-2007-967805

Induktion und genetische Modulation des humanen hepatischen UDP-Glukuronosyltransferase 1A3-Gens durch Ciglitazon

TJ Erichsen 1, U Ehmer 1, TO Lankisch 1, RP Remmel 1, MP Manns 1, CP Strassburg 1
  • 1Abt. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover

Einleitung Peroxisome Proliferator-activated Rezeptoren (PPAR) gehören zu der Familie der Zellkernrezeptoren, die einen Einfluss auf die mRNA-Transkription haben. Mittlerweile sind mehrere Subtypen der PPAR Familie bekannt. Besondere Bedeutung kommen dabei PPAR alpha und gamma zu, die bei Erkrankungen des Lipid- und Glukosestoffwechsels neue pharmakologische Ansatzpunkte darstellen. Agonisten beider Zellkernrezeptoren sind Substrate für die Glukuronidierung durch der humanen hepatischen UGT1A-Enzyme. Ziel dieser Arbeit war es, die potenzielle Regulation des UGT1A3-Gens durch PPAR alpha und gamma zu charakterisieren und genetische Variabilität zu studieren.

Methode Genomische DNA wurde durch PCR-Amplifikation und Resequenzierung der UGT1A3 5rsquor;UTR analysiert. Zielgerichtete Mutagenese, Luciferase Reporter-Gen-Konstrukte wurden zur Analyse der spezifischen PPAR alpha und gamma Induzierbarkeit in Hep G2 Zellen eingesetzt.

Ergebnisse Die 5rsquor;UTR-Region des UGT1A3-Gens konnte mittels des PPAR alpha Agonisten Ciglitazon induziert werden und wies im Vergleich zur basalen Grundaktivität eine 8-fach erhöhte Transkriptionsrate auf. Promoterpolymorphismen reduzierten die Induzierbarkeit um bis zu 55%. Unsere Ergebnisse konnten mittels zielgerichteter Mutagenese der Bindungsstelle bestätigen werden. Eine Induktion der Transkriptionsrate durch den PPAR gamma Agonisten WY14643 konnte nicht festgestellt werden.

Diskussion Diese Analyse zeigt erstmalig, dass UGT1A3 durch den spezifischen PPAR alpha Agonisten Ciglitazon induzierbar ist und dass dessen Induktion durch Promotervarianten negativ moduliert wird. Einen Einfluss auf die UGT1A3-Transkription durch den PPAR gamma Agonisten WY14643 konnte nicht gezeigt werden. Die negative Modulation der Induktion durch Polymorphismen des UGT1A3-Gens begründet daher eine interindividuelle Variabilität in der basalen als auch durch Umwelteinflüsse induzierten Medikamentenstoffwechsels sowie der Detoxifikation der Leber und repräsentieren metabolische Risikofaktoren für Therapie und Krankheitsdisposition, insbesondere für die Pathophysiologie und Therapie der Steatohepatitis.

Peroxisome Proliferator-activated Rezeptoren (PPAR) - UDP-Glukuronosyltransferase