Hemmung der Casein Kinase 2 Aktivität als Therapieoption des hepatozellulären Karzinoms

Einleitung: Die Aktivität der Proteinkinase CK2 (Casein Kinase 2) spielt während der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle. Im adulten Organismus ist ihre Expression und Aktivität in schnell proliferierenden Zellen, insbesondere in Tumorzellen, erhöht und daher mit menschlichen Tumorerkrankungen assoziiert. Über die Bedeutung der CK2 für das primäre Leberzellkarzinom (HCC) ist bislang sehr wenig bekannt.

Methoden: Die Expression der CK2 wurde im humanen HCC, sowie im experimentellen orthotopen HCC der Maus mittels Western Blot Analyse und Kinase-Aktivitätsassay untersucht und mit der CK2 Expression in normaler Leber verglichen. Primäre, frisch isolierte Hepatozyten der Maus, sowie murine (Hepa1–6) und humane (HepG2) Hepatomzelllinien wurden mit steigenden Dosen des CK2 Inhibitors 2-Dimethylamino–4,5,6,7-tetrabromo–1H-benzimidazole (DMAT) inkubiert und die Induktion des Zelltods durch Messung der LDH bestimmt. Nicht toxische Dosen an DMAT wurden mit niedrigen Dosen an Chemotherapeutika (Doxorubicin, Cisplatin, 5-Fluoruracil) kombiniert und der synergistische Effekt auf das Überleben von Hepatomzellen gemessen. Zudem wurde die Wirkung einer Therapie mit DMAT auf experimentelle HCCs (Xenotransplantat-Modell in der NMRI Maus) getestet.

Ergebnisse: Die CK2 Expression und Aktivität ist im humanen und experimentellen HCC im Vergleich zu gesundem Lebergewebe erhöht. Der CK2 Inhibitor DMAT wirkte ab einer Konzentration von 10–20µM toxisch auf Hepatomzellen, wobei keine Toxizität in primären Hepatozyten zu beobachtet war. Nicht toxische Dosen an DMAT in Kombination mit nicht-toxischen Dosen an Zytostatika wirkten synergistisch und lösten in Hepatomzellen Zytotoxizität aus. Ab einer Konzentration von 50µg/kg hemmte DMAT das Wachstum experimenteller HCCs in vivo.

Diskussion: Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Hemmung der CK2 Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo toxisch auf Tumorzellen wirkt. Nachdem CK2 nicht nur in Tumoren, sondern auch in proliferierenden Zellen, wie z.B. der Darm-Mukosa exprimiert wird, stellt sich die Frage nach Nebenwirkungen eines solchen Therapieansatzes. Erste Ergebnisse aus primären Hepatozyten und aus dem Tiermodell lassen allerdings innerhalb eines Behandlungszeitraumes von 2 bis 4 Wochen keine toxischen Nebenwirkungen erkennen.