Z Gastroenterol 2007; 45 - A2_43
DOI: 10.1055/s-2007-967833

Auswirkungen eines hepatozytenspezifischen E-cadherin knock-outs auf das Leberparenchym

E Ueberham 1, J Böttger 2, S Zellmer 2, B Woithe 2, D Mahn 2, R Gebhardt 2
  • 1Institute for Biochemistry, University of Leipzig, Germany, Leipzig
  • 2Institut für Biochemie, Med. Fakultät, Universität Leipzig, Leipzig

Einleitung: E-cadherin stellt einerseits eine essentielle Komponente der Zelladhesion in epithelialen Geweben dar und entzieht andererseits dem cytoplasmatischen Pool beta-Catenin, indem es dieses Molekül bindet. Innerhalb der Leber liegt E-Cadherin zoniert vor mit der höchsten Expression innerhalb der periportalen Zone. Die Inaktivierung von E-cadherin durch somatische Mutationen und/oder Gen-Stilllegung durch Promotermethylierung spielt innerhalb der Karzinogenese eine bedeutende Rolle. Obwohl aus anderen Geweben bekannt ist, dass eine alleinige Inaktivierung von E-Cadherin nicht zur Tumorbildung führt, war eine Untersuchung der Wirkung eines knock-outs (KO) dieses Gens in der Leber bisher nicht möglich aufgrund der pränatalen Lethalität von konstitutiven KO-Tieren.

Methoden: Durch Kreuzung von homozygoten E-cadherinflox/flox Mäusen mit tetrazyklin-regulierbaren leberspezifischen Cre-Rekombinase exprimierenden Mäusen und deren Rückkreuzung wurden triple transgene induzierbare E-Cadherin knock-out Mäuse hergestellt. Ein hepatozytenspezifischer Knock-out von E-Cadherin wurde durch Doxycyclinstimulierung erhalten und auf Proteinebene mittels Westernblot und Immunhistochemie bestätigt. Die proliferative Aktivität der Leberzellen wurde mittels BrdU-Inkorporation immunhistochemisch überprüft und die Expression der Komponenten des beta-Catenin Weges und dieWirkung auf die Expression verschiedener Leberenzyme untersucht.

Ergebnisse: Die induzierte Inaktivierung von E-cadherin verursacht keine Veränderung der Proliferationsaktivität von Hepatozyten in der erwachsenen Leber, führt jedoch zum verstärkten Auftreten von duktulären Reaktionen im Portalbereich. Innerhalb von 4 Wochen kommt es zu keinem nennenswerten Umbau in der Leber der KO-Tiere und die vorher vorhandene Zonierung bleibt erhalten. Der Einfluss der E-Cadherin Inaktivierung unter proliferativen Bedingungen in adulten Tieren, in der frühen Postnatalentwicklung und während der Embryonalentwicklung ist Gegenstand laufender Untersuchungen.

E-Cadherin - KO - Zonierung