Inhibition von HIF-2α durch RNA Interferenz supprimiert die Tumorprogression am subkutanen Adenokarzinom (A549) Modell durch Beeinflussung von Proliferation, Apoptose

Hypoxische Areale solider Tumore spielen eine wichtige Rolle für die Progression, Metastasierung, Angiogenese und Therapieresistenz von Lungentumoren mit Einfluss auf die Prognose des Patienten. Die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF-1α und HIF-2α) sind die entscheidenden Transkriptionsfaktoren in der zellulären Reaktion auf Hypoxie. HIF-1α und HIF-2α aktivieren ca. 100 gemeinsame und spezifische Zielgene über das Hypoxie-responsive Element (HRE) und regulieren Proliferation, Apoptose, Stoffwechsel und Angiogenese des Tumors. Ziel dieser Studie war es die spezifische Rolle von HIF-1α und HIF-2α an Adenokarzinomzellen (A549 Zelllinie) aus der Lunge des Menschen sowohl in vitro als auch an einem in vivo Modell zu untersuchen. Spezifische Inhibition von HIF-2α durch siRNA zeigte eine Reduktion der Proliferation (Zellzahl, MTT-Assay), während siRNA gegen HIF-1α keine signifikanten Effekte hatte. Im subkutanen A549 Tumormodell der Maus konnte durch intraperitoneale Transfektion von siHIF-1α und siHIF-2α eine Inhibition der zugehörigen mRNA in vivo erreicht werden. Die siHIF-2α behandelten Tumore (2 Applikationen pro Woche) zeigten im Verlauf ein reduziertes Wachstum (196,8±33,1 mm3; Tag 35) im Vergleich zur Kontrolle (559,7±74,6 mm3; Tag 35). Inhibition von HIF-1α zeigte keinen signifikanten Effekt. Die histologische Analyse der siHIF2α behandelten Tumore zeigte einen Anstieg der Apoptose (Casp-3) und eine Hemmung der Proliferation (KI67) im Vergleich zu den Kontrolltumoren. Die Reduktion der Angiogenese (CD31) unter siHIF-2α zeigte sich sowohl in der Gesamtgefäßzahl, als auch in der Anzahl der Mikrogefäße.

Zusammenfassend zeigte sich, dass insbesondere HIF-2α eine entscheidende Rolle in der Progression und Angiogenese von Adenokarzinomen der Lunge spielt und somit ein viel versprechendes Ziel für therapeutische Ansätze bietet.