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DOI: 10.1055/s-2007-982912
Charakterisierung MUC-1-spezifischer T-Zellen in Brustkrebspatientinnen und Gesunden Kontrollen
Zielsetzung: MUC-1 ist eines der bestcharakterisierten tumorassoziierten Antigene, das in epithelialen Tumorzellen überexprimiert wird und als Zielstruktur humoraler und zellulärer Immunantworten gesehen wird. Da MUC-1 von >90% aller Mammakarzinome (MaCa) überexprimiert wird und entsprechende T-Zellepitope identifiziert sind, ist es ein geeignetes Modellantigen zum Studium tumorspezifischer T-Zellen. In diesem Projekt werden potentiell dysfunktionelle MUC-1-spezifische CD8+ T-Zellen von gesunden Spendern und Brustkrebspatientinnen phänotypisch und funktionell charakterisiert.
Methoden: Ausgehend von peripheren mononukleären Blutlymphozyten (PBMCs) wurden MUC-1-spezifische Zellinien mittels in vitro-„priming“ durch peptidbeladene Antigen-präsentierende Zellen (Dendritische Zellen und B-Zellen) angezogen. Diese wurden mittels Tetramerfärbungen, Interferon-gamma (IFN-γ)-Detektion (FACS, ELISpot) und Zytotox-Test untersucht. In PBMCs von MaCa-Patientinnen wurden spezifische T-Zellen über Antigen-induzierte IFN-γ-mRNA (qRT-PCR) ex vivo nachgewiesen.
Ergebnisse: T-Zellstimulationen waren besonders mit dem sequenzmodifizierten Epitop MUC-1950–958L möglich, das am Besten an HLA-A*0201 bindet. Die Peptidspezifität wurde mit Tetrameren bestimmt, jedoch zeigten MUC-1950–958L-spezifische T-Zellen aus Gesunden keine IFN-γ-Ausschüttung und scheinen somit in ihrer Funktionalität eingeschränkt zu sein. Ex vivo konnten wir im Blut von Gesunden und MaCa-Patientinnen regelmäßig MUC-1-spezifische T-Zellen nachweisen. In Patientinnen war dies eher zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung möglich – im metastasierten Stadium wurden MUC-1-spezifische T-Zellen seltener detektiert. Im Rahmen einer klinischen Vakzinierungsstudie mit MUC-1950–958-beladenen dendritischen Zellen waren jedoch IFN-γ-sezernierende MUC-1-spezifische T-Zellen in Patientinnen mit ossärer Metastasierung induzierbar.
Zusammenfassung: Die Präsenz bzw. Abwesenheit prä-existenter MUC-1-spezifischer T-Zellen in MaCa-Patientinnen reflektiert möglicherweise eine Balance zwischen Tumortoleranz und Immuninduktion. Die systematische Analyse tumorreaktiver CD8+ T-Zellpopulationen soll Aufschluss darüber geben, welche regulatorischen Funktionen dysfunktionelle tumorspezifische T-Zellen in der Tumorabwehr ausüben und ob diese manipulierbar sind.