Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2007; 4 - A112
DOI: 10.1055/s-2007-983017

Selektiver ETAR-Antagonismus verhindert die Hypoxie-induzierte Invasion von Brustkrebszellen

M Smollich 1, M Götte 1, J Fischgräbe 1, C Kersting 2, L Kiesel 1, P Wülfing 1
  • 1Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Münster, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Münster, Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Münster, Deutschland

Zielsetzung:

Tumorhypoxie ist in soliden Mammakarzinomen weit verbreitet. Der beim Mammakarzinom überexprimierte Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) ist ein etablierter Prädiktor für Rezidiv und Metastasierung. Ein weiteres regulatorisches System ist die Endothelin-Achse mit Endothelin-1 (ET-1) und dem Endothelinrezeptor-A (ETAR). Aktivierung von ETAR durch ET-1 induziert Zellinvasion und hemmt die Apoptose. Ziel der Studie war es, eine potentielle Interaktion zwischen HIF-1α und der ET-Achse zu untersuchen und hieraus therapeutische Optionen abzuleiten.

Material und Methoden:

Ex vivo wurde die Expression von HIF-1α und Komponenten der ET-Achse bei 600 Proben aus primären Mammakarzinomen mittels Tissue-Microarray-Methodik analysiert. In vitro haben wir den Effekt von Hypoxie auf die ET-1 mRNA-Expression (real-time PCR) und Proteinsekretion (ELISA) von MCF-7 Brustkrebszellen bestimmt und in Invasionsassays den Einfluss von ET-1 und Hypoxie auf das Invasionsverhalten untersucht.

Ergebnisse:

Dabei konnten wir ex vivo eine hochsignifikante Korrelation zwischen der Expression von HIF-1α und ET-1 nachweisen (P<0,001). In vitro führte Hypoxie zu einer Verdoppelung der ET-1-Sekretion (203,5%, P<0,001) und einer dadurch gesteigerten Invasivität. Die PCR-Analyse zeigte, dass der Hypoxie-induzierte Anstieg von ET-1 nicht auf einer gesteigerten Transkriptionsrate beruht. Die Hypoxie-induzierte Invasionssteigerung (150,0%; P=0,007) konnte durch den selektiven ETAR-Antagonisten Atrasentan vollständig gehemmt werden.

Zusammenfassung:

Unsere Daten weisen auf eine relevante Interaktion zwischen Hypoxie und der ET-Achse beim Mammakarzinom hin. Tumorhypoxie induziert die Zellinvasion vermutlich durch Freisetzung von intrazellulär gespeichertem ET-1. Die Hypoxie-induzierte Zellinvasion kann durch den selektiven ETAR-Antagonisten Atrasentan wirksam inhibiert werden. Dies deutet darauf hin, dass der selektive ETAR-Antagonist Atrasentan zur antimetastatischen Therapie von Mammakarzinomen eingesetzt werden könnte.