Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2007; 4 - A116
DOI: 10.1055/s-2007-983021

Neue Strategie in der Virotherapie des metastasierten Mammakarzinoms

MA Stoff-Khalili 1, MJ Mathis 2, A Stoff 3, C David 4, A Hess 1, C Nestle-Krämling 1, P Dall 5, D Niederacher 1, HG Bender 1
  • 1Universitaetsklinikum Duesseldorf, Frauenklinik, Duesseldorf, Deutschland
  • 2Louisiana State University, Health Sciences Center, Shreveport, USA
  • 3Dreifaltigkeitskrankenhaus, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie, Köln, Deutschland
  • 4University of Alabama at Birmingham, Division of Human Gene Therapy, Birmingham, USA
  • 5Städtisches Klinikum Lüneburg, Frauenklinik, Lüneburg, Deutschland

Fragestellung: Die Virotherapie ist ein neuer vielversprechender Ansatz zur Behandlung des Mammakarzinoms. Hierbei werden Tumorzellen mit Viren infiziert und durch lytische Virusreplikation zerstört. Adenoviren sind hierbei die führenden Kandidaten. In klinischen Studien stellt jedoch die unselektive adenovirale Infektion noch ein großes Problem dar. Beim „Translationalen Targeting“, einer neuen Strategie zur Erhöhung der Tumorselektivität, wird die Kontrolle der adenoviralen Replikation über die Initiation der mRNA Translation des für die Replikation essentiellen E1A Gens, erreicht. Somit werden die beim Mammakarzinom pathophysiologisch erhöhten eIF4E Level (eukaryotischer Faktor 4E) zur adenoviralen Zielsteuerung auf die Karzinomzellen genutzt. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob Translationales Targeting die tumorselektive adenovirale Replikation beim Mammakarzinom erlaubt.

Methode: Nach Konstruktion der adenoviralen Vektoren wurde die virale Replikation und Onkolyse an Tumorzellinien, Präzisionsgewebeschnitten von Mammakarzinomproben sowie in vivo am Mausmodell des Mammakarzinoms untersucht. Zur Evaluierung der Toxizität erfolgte die quantitative Bestimmung viraler Gensequenzen (E1A) durch quantitative RT-PCR in mittels Krumdieck Tissue Slicer gewonnen Präzisiongewebschnitten von humaner Leber und gesundem Mammagewebe.

Ergebnisse: Die translational modifizierten Adenoviren zeigten eine signifikant verbesserte Tumorselektivität im Vergleich zu den Kontrollviren. Sowohl in gesundem humanen Mammagewebe wie auch in humanen Lebergewebe waren die E1A RNA Werte signifikant niedriger als bei allen Kontrollviren. Der Onkolyseeffekt in vivo war mit dem der Kontrollviren vergleichbar.

Schlussfolgerung: Die hier erstmals vorgestellte Strategie des Translationalen Targetings erlaubt die zielgerichtete adenovirale Onkolyse des Mammakrzinoms unter Schonung gesunden Gewebes. Translationales Targeting könnte zukünftig unmittelbar auf andere Tumoren übertragbar sein und somit eine entscheidende Bedeutung im Design klinischer Virotherapiestudien haben.