Die konstitutive Aktivierung des IKK2/NFkB Signalwegs in azinären Zellen induziert eine akute Pankreatitis in vivo

Ziele: Die Aktivierung des IKK/NF-kB Signalwegs ist ein zentrales Ereignis in der akuten, experimentellen Pankreatitis. Widersprüchliche Daten liegen zur Rolle von NF-kB auf den Verlauf der Pankreatitis vor. In der aktuellen Studie wurde die IKK2 Aktivität über ein Tetrazyklin induzierbares System konditional und selektiv in azinären Zellen moduliert.

Methodik: Transgene Mäuse mit einer Expression des rtTA Gens unter Kontrolle des Elastasepromoters wurden mit Tieren mit induzierbarer Expression der dominant negativen (IKK-DN) oder der Kinase-aktiven Mutante (IKK-CA) der IKK2 verpaart. Die Veränderungen wurden histologisch, immunhistologisch, biochemisch, mit Expressionsanalysen und in vitro charakterisiert.

Ergebnisse: Unser System erlaubt eine zellspezifische und mehr als 1000fach induzierbare Expression des Transgens. Die Expression der IKK2-DN Mutante und die Inhibition des NFkB Signalwegs resultiert in einer deutlichen Abschwächung der experimentellen Cerulein-Pankreatitis im Bezug auf die histologischen Veränderungen und die Serumlipase. Die Cerulein bedingte Trypsinaktivierung in diesen Tieren ist unverändert. Die alleinige und einmalige Expression der IKK2-CA (und die resultierende Aktivierung von NFkB) hingegen induziert das Bild einer prolongierten, akuten Pankreatitis mit granulozytär dominierter Entzündungsreaktion, Nekrosen und der Ausbildung einer reversiblen Pankreasfibrose. Diese Pankreasfibrose ist mit einer Aktivierung pankreatischer Sternzellen verbunden, erst 3 Wochen nach Induktion der IKK2-CA ist diese Fibrose reversibel. Der Effekt der IKK2-CA ist gleichfalls unabhängig von der Trypsinaktivierung. Die Expression der IKK2-CA resultiert in der Expression zahlreicher Entzündungsmediatoren. In pharmakologischen (Therapie mit dem TNF-alpha Antagonisten Enbrel) Inhibitionsexperimenten wurde von azinären Zellen exprimiertes TNF-alpha als ein zentraler Mediator identifiziert.

Schlussfolgerung: Unsere Daten identifizieren den IKK2/NFkB Signalweg in azinären Zellen als zentralen Mediator für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis und für die typische Entzündungsreaktion im Verlauf der Erkrankung. Die Aktivierung des IKK2/NFkB Signalwegs in Azini resultiert in diesem Modell in einer prolongierten, akuten Pankreatitis.