Z Gastroenterol 2007; 45 - V06
DOI: 10.1055/s-2007-988124

Erhöhte Lethalität, aufgehobene Akut-Phase-Reaktion und verstärkte Fibroseprogression im Gallengangsligaturmodel nach Hepatozyten-spezifischer c-Met und gp130 Deletion

A Giebeler 1, C Klein 2, S Erschfeld 1, M Borowiak 3, C Birchmeier-Kohler 2, C Trautwein 1, K Streetz 1
  • 1RWTH-Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany
  • 2Max-Dellbrück Zentrum, Berlin, Germany
  • 3Harvard University, Howard Hughes Medical Instiute, Cambridge, United States of America

Einleitung: IL-6 und HGF stellen wichtige Mediatoren bei Leberschädigungs- und Umbauprozessen dar.

Ziele: Untersuchung der Rolle c-Met (HGF-Rezeptor) und gp130 (IL-6-Signaltransduktor) abhängiger Signalwege in Hepatozyten bei der Entwicklung der Leberfibrose.

Methodik: Es wurden Hepatozyten-spezifische konditionale (Cre-loxP System) cMet und cMet/gp130 knockout-Mäuse (Δ) im Model der Gallengangsligatur untersucht. Die Aktivierung der Cre-Rekombinase erfolgte prä- und postnatal über hepatozytenspezifische Albuminpromoterkonstrukte.

Ergebnisse: ΔcMet Mäuse zeigten embryonale Lethalität bei Verwendung des embryonal (Tag 10,5) aktivierten Cre-Konstruktes, während sie bei post-nataler Cre-Aktivierung lebensfähig waren.

Nach Gallengangsligatur zeigte sich eine signifikant erhöhte Lethalität in ΔcMet und ΔcMet/Δgp130 Tieren. Beide Gruppen wiesen auch im Rahmen der initialen Schädigungsphase höhere Transaminasenwerte auf und entwickelten vermehrt Leberzellnekrosen im Vergleich zu Kontrolltieren. Dies korellierte mit einer deutlich verminderten Aktivierung von STAT3 und einer aufgehobenen Induktion STAT3-abhängiger Gene (SAA, SOCS3).

Im Verlauf zeigten weitere Analysen eine gesteigerte Einlagerung von Kollagen, eine vermehrte Proliferation in periportale Felder sowie daraus resultierend eine verstärkte histologische Fibroseprogression in ΔcMet und ΔcMet/Δgp130Mäusen (Kontrolle<Δc-Met<Δc-Met/Δgp130).

Schlussfolgerung: Zunächst konnte eine essentielle Rolle für cMet in der frühen embryonalen Leberentwicklung gezeigt werden. Adulte cMet und gp130 Defizienz führt durch fehlende Akut-Phase-Reaktion zu erhöhter Leberschädigung, vermehrter Fibroseprogression und Lethalität im Model der Gallengangsligatur. Dies weist auf einen direkten Zusammenhang von IL-6 und HGF-abhängigen Prozessen in Hepatozyten bei der Wundheilung der Leber bei chronischen Schädigungen hin.