Galektin-4– eine neue Therapieoption für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)?

Hintergrund: Die wichtige Rolle von Galektinen als zentrale Regulatoren des Immunsystems wird zunehmend klarer. Galektin-4 (Gal-4) wird fast ausschließlich in Dünndarm und Kolon exprimiert. In Bezug auf einen möglichen Effekt von Gal-4 in der Behandlung mukosaler Entzündung war das Ziel unserer Studie daher, den Einfluss von Gal-4 auf T-Zellen und in einem murinen Kolitismodell zu untersuchen.

Methoden: PBT wurden mit anti-CD3/CD28 mAk stimuliert und mit bzw. ohne Gal-4 kultiviert. Apoptose (Annexin-V), Zellzyklusprogression (PI, Cykline), Expansion (CFDA) und Zytokinsekretion (CBA) wurden durchflusszytometrisch gemessen. Die experimentelle Kolitis wurde durch DSS induziert und die Tiere für 7 Tage mit NaCl als Kontrolle oder Gal-4 (1mg/kg BW) 3x/d i.p. behandelt. Die Ausprägung der Entzündung wurde mit dem Rachmilewitz- und Dieleman-Score erfasst, in-situ Apoptose durch TUNEL, Zellproliferation durch BrdU und Zytokinsekretion mit einem CBA gemessen.

Ergebnisse: Gal-4 bindet an die CD3 Region und induziert zeit- und dosisabhängig die Apoptose, nicht aber Nekrose von stimulierten PBT. Diese Apoptose konnte nicht durch Caspase-, aber durch Calpaininhibitoren verhindert werden. Gal-4 inhibiert signifikant die Zellzyklusprogression von aktivierten T-Zellen (Inhibition von Cyklin A um 20%±2% und Cyklin B1 um 57%±6%). Gal-4 inhibiert die Sekretion von TNF-α, IL-6, -8 und -10 in vitro. Im experimentellen Kolitismodell verbessert Gal-4 signifikant den makrokopischen und mikroskopischen Entzündungsscore (p<0,05). In situ zeigt sich eine potente Induktion der Apoptose mukosaler mononukleärer Zellen (LPMC) durch Gal-4. In LPMC wurde durch Gal-4 die Sekretion von TNF-α um 40%±6% reduziert, die Sekretion von IL-10 um 400%±7% gesteigert.

Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungen konnten erstmalig zeigen, dass Gal-4 entscheidende T-Zellfunktionen beeinflusst, in vitro und in vivo die T-Zellapoptose induziert und die Entzündungsaktivität in einem Kolitismodell hemmt. Vor dem Hintergrund einer gestörten Apoptose als zentrales pathophysiologisches Ereignis bei CED zeigen diese Ergebnisse, dass Gal-4 neue therapeutische Optionen in der Behandlung mukosaler Entzündungsreaktionen eröffnet.