Z Gastroenterol 2007; 45 - V21
DOI: 10.1055/s-2007-988139

Effekte des neuen und ersten Guanylat Cyclase-C (GC-C) Aktivators Linaclotide (MD-1100) auf gastrointestinalen Transit and Stuhlgang bei Patienten mit Obstipations-prädominantem Reizdarmsyndrom (O-RDS)

V Andresen 1, I Busciglio 2, A Grudell 2, D Burton 2, S McKinzie 2, A Foxx-Orenstein 2, A Zinsmeister 2, M Currie 3, C Kurtz 3, M Camilleri 2
  • 1Israelitisches Krankenhaus, Medizinische Klinik, Hamburg, Germany
  • 2Mayo Clinic, Rochester, MN, United States of America
  • 3Microbia, Inc., Cambridge, MA, United States of America

Einleitung: Linaclotide ist der erste Agonist der humanen GC-C, ein Membranprotein des gastrointestinalen (GI) Epithels. Aktivierung der GC-C induziert intestinale Flüssigkeitssekretion und hemmt colonische Flüssigkeitsabsorption. In Tierexperimenten beschleunigte Linaclotide den GI-Transit und reduzierte viszeralen Schmerz. In Phase I Studien war Linaclotide sicher und gut verträglich, verminderte die Stuhlkonsistenz, steigerte die Stuhlfrequenz und erleichterte die Stuhlentleerung bei Gesunden.

Ziele: Diese randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie evaluierte die Effekte von oralem Linaclotide 100 und 1000µg 1xtgl. bei 36 Frauen mit O-RDS.

Methodik: In einer jeweils fünftägigen Basis- und Therapie-Phase wurden der GI Transit (mit validierter Szintigraphie) und Stuhlgangsparameter (mit täglichen Tagebüchern) erfasst. Therapieeffekte wurden ermittelt durch ANCOVA und direkte Paarvergleiche der beiden Dosierungen mit Plazebo mit der Basis-Colontransitzeit als Covariate.

Ergebnis: Magenentleerung und oroceocale Transitzeit wurden nicht beeinflusst. Ein globaler Therapieeffekt (p=0,015) fand sich für die Colon ascendens (CA) Entleerung mit einer signifikanten Beschleunigung durch Linaclotide 1000µg (p=0,004, Abb.1). Der gesamte Colontransit wurde global beeinflusst (p=0,020 nach 48h) mit einer signifikanten Beschleunigung durch Linaclotide 1000µg (p=0,010). Signifikante globale Therapieeffekte fanden sich auch für Stuhlkonsistenz, -frequenz und -entleerung sowie Zeit bis zum ersten Stuhlgang mit einer starken Dosisabhängigkeit für Stuhlkonsistenz (p<0,001, Abb.2). Es wurden keine Sicherheitsprobleme identifiziert.

Schlussfolgerung: Bei Frauen mit O-RDS beschleunigte Linaclotide 1000µg 1xtgl. signifikant CA-Entleerung und Colontransit nach 48h. Linaclotide verbesserte außerdem signifikant Stuhlkonsistenz, -frequenz und -entleerung und Zeit bis zum ersten Stuhlgang. Weitere kontrollierte Studien mit klinischen RDS-Endpunkten sollten folgen.

Abb. 1 und 2: Linaclotide